Terapia Neoadyuvante con Ensartinib Combinada con Quimioterapia para Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP) ALK-positivo (TD-ENSEMBLE)

El Estudio TD-ENSEMBLE: Un Ensayo Clínico Monobrazo y Multicéntrico sobre Terapia Neoadyuvante con Ensartinib Combinado con Quimioterapia para Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM) ALK-Positivo

Antecedentes de la Investigación

Este es un ensayo clínico iniciado por investigadores. Su objetivo es analizar en profundidad el panorama actual del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), centrándose en las necesidades clínicas no cubiertas de grupos de pacientes con subtipos moleculares específicos, y luego realizar un estudio sobre la terapia neoadyuvante de ensartinib combinado con quimioterapia para CPNM ALK-positivo.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo, y el CPNM representa aproximadamente el 80% de todos los casos de cáncer de pulmón. Para los pacientes diagnosticados inicialmente con CPNM localmente avanzado (Estadio II-III), la resección quirúrgica es un tratamiento potencialmente curativo. Sin embargo, incluso si la cirugía tiene éxito, la tasa de supervivencia a largo plazo de los pacientes sigue siendo insatisfactoria. La tasa de supervivencia global a 5 años de los pacientes con CPNM en Estadio II-IIIA es de aproximadamente el 36% al 60%. Para mejorar el pronóstico, la quimioterapia doble basada en platino se ha convertido en uno de los regímenes de tratamiento estándar para el CPNM operable perioperatorio (incluyendo terapia neoadyuvante y adyuvante). Los metaanálisis a gran escala han demostrado que, en comparación con la cirugía sola, la quimioterapia neoadyuvante preoperatoria puede aumentar la tasa de supervivencia absoluta a 5 años en aproximadamente un 5% y reducir el riesgo relativo de muerte en un 13%. Sin embargo, la magnitud de este beneficio es limitada, lo que indica la necesidad de explorar estrategias de tratamiento más efectivas.

El estudio se centra en pacientes con CPNM que tienen un gen de fusión del cinasa del linfoma anaplásico (ALK) positivo, que representa aproximadamente entre el 3% y el 7% de todos los casos de CPNM. El desarrollo de los inhibidores de la tirosina cinasa de ALK (TKI) ha cambiado el paradigma de tratamiento del CPNM avanzado ALK-positivo. Desde el crizotinib de primera generación hasta los fármacos de segunda y tercera generación posteriores, han aportado mejoras significativas en la supervivencia para los pacientes avanzados. El fármaco del estudio, el ensartinib, es un TKI de ALK de segunda generación desarrollado de forma independiente en China. Puede no solo inhibir fuertemente ALK sino que también tiene un efecto inhibidor sobre la cinasa c-Met. Los estudios clínicos han demostrado que el ensartinib tiene buena eficacia en pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo que son resistentes al crizotinib (la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por revisión independiente fue del 52%), y ha sido aprobado para esta indicación. En el estudio internacional multicéntrico de Fase III eXalt3 para tratamiento de primera línea, el ensartinib prolongó significativamente la mediana de supervivencia libre de progresión (mSLP fue de 31,3 meses frente a 12,7 meses) en comparación con el crizotinib y también ha sido aprobado para tratamiento de primera línea.

Basándose en la excelente eficacia de los TKI de ALK en enfermedades avanzadas, aplicarlos a la etapa de tratamiento neoadyuvante antes de la cirugía es una dirección de investigación razonable. Algunos estudios a pequeña escala o informes de casos han explorado el potencial de los TKI de ALK para el tratamiento neoadyuvante. Por ejemplo, el estudio SAKULA (ceritinib), los estudios NAUTIKA1 y ALNEO (alectinib), y el estudio WILDERNESS (brigatinib). Estos estudios mostraron inicialmente que el tratamiento neoadyuvante con TKI de ALK puede lograr una tasa de respuesta patológica mayor (TRPM, aproximadamente 42% - 66,7%) y una tasa de respuesta patológica completa (RPC, aproximadamente 12% - 44,4%) relativamente altas, y la seguridad es controlable. Además, existen informes de casos de ensartinib que logran RPC en tratamiento neoadyuvante y análisis retrospectivos que muestran una tendencia a una alta tasa de RPC de ensartinib combinado con quimioterapia en tratamiento neoadyuvante.

Por lo tanto, el estudio TD-ENSEMBLE tiene como objetivo evaluar sistemáticamente el valor de ensartinib (un fármaco dirigido cuya eficacia para enfermedades avanzadas está probada) combinado con un régimen de quimioterapia estandarizado (pemetrexed + carboplatino) para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con adenocarcinoma de pulmón ALK-positivo en estadio temprano operable (Estadio II-IIIB, con metástasis ganglionar N2).

Objetivos de la Investigación y Criterios de Valoración

• Objetivo Principal: Evaluar la tasa de respuesta patológica completa (RPC) del régimen de quimioterapia combinado con ensartinib. La RPC se define como la proporción de pacientes en los que no se encuentran células tumorales viables residuales en el tumor primario resecado y los ganglios linfáticos metastásicos después del tratamiento neoadyuvante, según lo evaluado por patología. Este es el estándar de oro para evaluar la profundidad de la eficacia del tratamiento neoadyuvante.
• Objetivos Secundarios: Evaluar una serie de otros indicadores de eficacia y seguridad. Los indicadores de eficacia incluyen la tasa de respuesta patológica mayor (TRPM, la proporción de pacientes con células tumorales viables residuales ≤10%), la tasa de respuesta objetiva (TRO, evaluada por imagen según los criterios RECIST 1.1), la tasa de resección R0 (sin residuo de cáncer en el margen microscópico), la supervivencia libre de eventos (SLE, desde la inclusión hasta la progresión de la enfermedad que impide la cirugía, recurrencia postoperatoria, metástasis o muerte por cualquier causa), la supervivencia global (SG, desde la inclusión hasta la muerte por cualquier causa), y la tasa de SLE a 3 años, la tasa de SG a 5 años y la tasa de SG a 10 años. El objetivo de seguridad es evaluar la aparición de eventos adversos del régimen combinado.
• Objetivos Exploratorios: Estudiar posibles biomarcadores, incluyendo detectar los cambios dinámicos de la enfermedad residual mínima (ERM) antes y después del tratamiento neoadyuvante, analizar el estado de comutación de otros genes además de la fusión ALK en la línea basal, y analizar la correlación entre estos factores y la eficacia.

Diseño del Estudio

• Tipo de Estudio y Tamaño Muestral: Se adopta un diseño de estudio clínico exploratorio prospectivo, multicéntrico y monobrazo en dos etapas. El tamaño muestral total planificado es de 20 pacientes, y se utiliza la estrategia de reclutamiento en dos etapas de Simon. En la primera etapa, se incluyen 5 pacientes. Después de que estos 5 pacientes completen el tratamiento neoadyuvante y la cirugía, los datos de seguridad son revisados por un comité independiente de monitorización de datos de seguridad o el equipo de investigación. Si no ocurren eventos adversos especiales, inesperados o graves (EAG) relacionados con el ensartinib en estos 5 pacientes durante el tratamiento neoadyuvante, el estudio procederá a la segunda etapa y se incluirán los 15 pacientes restantes. Si ocurren los problemas de seguridad mencionados anteriormente, no se incluirán nuevos pacientes. El cálculo del tamaño muestral se basa en la tasa de RPC esperada del criterio de valoración principal. Haciendo referencia a la tasa de RPC previa de aproximadamente el 4% en la población general con quimioterapia neoadyuvante, este estudio espera que la quimioterapia combinada con ensartinib aumente la tasa de RPC al 30%. Bajo el nivel de significación (alfa = 0,025, unilateral) y la potencia de la prueba (potencia = 90%), se requieren aproximadamente 16 casos efectivos. Considerando el abandono de pacientes, el tamaño muestral final se amplía a 20 para mantener suficiente potencia estadística.

• Proceso del Estudio

  • Período de Selección (dentro de los 28 días antes de la inclusión): Los sujetos potenciales necesitan ser estrictamente seleccionados para confirmar si cumplen los criterios de inclusión y no cumplen los criterios de exclusión. Los pasos clave de selección incluyen firmar un formulario de consentimiento informado por escrito; ser diagnosticado histológica o citológicamente con adenocarcinoma de pulmón a través de tejido de biopsia (como el obtenido por broncoscopia o punción); confirmar que el tumor es positivo para fusión ALK mediante métodos recomendados por las guías NCCN (como PCR, FISH, IHC o NGS); ser confirmado como operable en Estadio II-IIIB (N2) según el sistema de estadificación TNM de la 9ª edición de la AJCC; tener al menos una lesión medible que cumpla los criterios RECIST 1.1 confirmada por imagen (como TC); tener un estado funcional ECOG de 0 o 1; someterse a pruebas hematológicas, bioquímicas y de función orgánica integrales para garantizar la capacidad de tolerar el tratamiento y la cirugía; evaluar la función cardiopulmonar para confirmar la viabilidad de la cirugía; y realizar una prueba de embarazo para mujeres en edad fértil. El protocolo define claramente criterios de exclusión detallados, como tipos patológicos específicos (componentes de carcinoma de células escamosas, carcinoma microcítico), antecedentes de tratamiento antitumoral previo, infecciones activas, enfermedades sistémicas graves o no controladas, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, criterios cardíacos específicos (como prolongación del intervalo QTc), embarazo o lactancia.
  • Período de Tratamiento Neoadyuvante (total de 9 semanas): Los pacientes incluidos reciben un tratamiento neoadyuvante de 9 semanas. El régimen de tratamiento es 225 mg de ensartinib administrado por vía oral una vez al día, combinado con quimioterapia. El pemetrexed (500 mg/m²) y el carboplatino (con la dosis calculada según el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) = 5-6) se administran por vía intravenosa el primer día de cada ciclo de tratamiento de 21 días, para un total de 3 ciclos. Durante este período, se monitoriza estrechamente la seguridad y tolerabilidad de los pacientes. Se realiza un hemograma una vez por semana y una prueba bioquímica sanguínea una vez cada 4 semanas (al inicio de cada ciclo). Al final del tratamiento de 9 semanas, los pacientes se someten a una evaluación por imagen (principalmente TC torácica con contraste) para evaluar la respuesta objetiva del tumor (TRO) según los criterios RECIST 1.1.
  • Período Quirúrgico (dentro de las 4 semanas posteriores al final del tratamiento neoadyuvante): Se realiza una evaluación por imagen final 3-5 días después de la finalización del tratamiento neoadyuvante para determinar la viabilidad de la cirugía. Después de la evaluación, los pacientes deben someterse a la resección quirúrgica planificada dentro de las 4 semanas, con el objetivo de lograr una resección completa R0 (sin células tumorales en el margen microscópico). Las muestras de tumor resecadas se envían al centro de investigación (como el departamento de patología del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de la Fuerza Aérea, la unidad principal, o los departamentos de patología de cada subcentro) para procesamiento y evaluación patológica estandarizados. Los patólogos evalúan la proporción de células tumorales viables residuales en las muestras quirúrgicas para determinar el criterio de valoración principal RPC y el criterio de valoración secundario TRPM. Al mismo tiempo, se registra información relacionada con la cirugía, como el método quirúrgico y si se logra una resección R0.

  • Período de Seguimiento Postoperatorio

    • Seguimiento de Seguridad: Se realiza un seguimiento de seguridad dedicado de 30 días para todos los pacientes después de la última dosis del fármaco del estudio para monitorizar nuevos eventos adversos.
    • Seguimiento de Supervivencia: Después de la cirugía, se entra en un seguimiento de supervivencia a largo plazo para monitorizar la recurrencia de la enfermedad y el estado de supervivencia del paciente. El plan de seguimiento es detallado. En el primer año después de la cirugía, se realizan reexámenes ambulatorios cada 3 meses; en el segundo y tercer año, cada 4 meses; en el cuarto y quinto año, cada 6 meses; y una vez al año después de 5 años. Los contenidos del reexamen incluyen TC de tórax, TC abdominal y pruebas de marcadores tumorales séricos. Los exámenes de RM de cabeza están programados en el mes 6 y 12 del primer año después de la cirugía, el mes 4 del segundo año y el mes 4 del tercer año. Las gammagrafías óseas se realizan según necesidad clínica. El seguimiento continúa hasta que se confirma la recurrencia/progresión de la enfermedad, el paciente retira el consentimiento informado, ocurre la muerte, el paciente se pierde en el seguimiento o se termina el estudio. A través de este seguimiento, se recopilan datos de eficacia a largo plazo como la supervivencia libre de eventos (SLE) y la supervivencia global (SG).

• Evaluación de la Eficacia

  • Criterio de Valoración Principal de Eficacia: La tasa de respuesta patológica completa (RPC), es decir, la proporción de pacientes en los que no se encuentran células tumorales viables en el tumor primario resecado y todos los ganglios linfáticos regionales después del tratamiento neoadyuvante.
  • Criterios de Valoración Secundarios de Eficacia: Incluyen la tasa de respuesta patológica mayor (TRPM, células tumorales viables residuales ≤10%), la tasa de respuesta objetiva (TRO, respuesta completa (RC) evaluada por imagen + respuesta parcial (RP)), la tasa de resección R0, la supervivencia libre de eventos (SLE), la supervivencia global (SG) y las tasas de supervivencia en varios puntos temporales (como la tasa de SLE a 3 años y la tasa de SG a 5 años).
  • Evaluación de la Seguridad: Todos los eventos adversos (EA) observados y los eventos adversos graves (EAG) se gradúan según su gravedad (grados 1-5) de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) Versión 5.0. La relación causal entre los EA y el fármaco del ensayo es juzgada por el investigador según criterios preestablecidos (como secuencia temporal, tipos de reacciones farmacológicas conocidas, reacciones de deschallenge o rechallenge), y se divide en cinco niveles: "definitivamente relacionado", "probablemente relacionado", "posiblemente relacionado", "posiblemente no relacionado" y "no relacionado". El protocolo proporciona definiciones detalladas, procedimientos de notificación, plazos (notificar dentro de las 24 horas) y principios de manejo para los EAG. También proporciona las "Pautas de Manejo de Eventos Adversos de Ensartinib", que da sugerencias específicas de ajuste de dosis y tratamiento médico para eventos adversos comunes.

• Análisis de Datos

  • Poblaciones de Análisis: Se definen tres poblaciones de análisis. El conjunto de análisis completo (CAC, el conjunto de análisis por intención de tratar (AIT), que incluye a todos los sujetos que firmaron el consentimiento informado y recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Es la población principal para el análisis de eficacia. Para los datos faltantes de criterios de valoración de eficacia debido a razones como la retirada, se utiliza el método de "última observación llevada adelante" para la imputación). El conjunto por protocolo (CPP, un subconjunto del CAC, que incluye sujetos que siguieron estrictamente el protocolo del estudio, tuvieron buena adherencia, sin desviaciones mayores del protocolo y completaron evaluaciones clave. Se utiliza para apoyar los resultados del análisis del CAC y reflejar la eficacia de la intervención en condiciones ideales, sirviendo como un análisis de sensibilidad). El conjunto de análisis de seguridad (CAS, que incluye a todos los sujetos que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y tuvieron al menos un registro de seguridad posterior al fármaco. Todos los análisis de seguridad se basan en esta población).
  • Métodos de Análisis Estadístico: Se utilizan principalmente estadísticas descriptivas. Para variables continuas (como edad, peso y valores de pruebas de laboratorio), se utilizan el número de casos, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo para la descripción. Para variables categóricas (como género, puntuación ECOG, estadio tumoral y estado de respuesta), se utilizan frecuencia y porcentaje (razón de composición) para la descripción. Para el criterio de valoración principal tasa de RPC y la tasa de TRPM, TRO y tasa de resección R0 en los criterios de valoración secundarios, se calcula la estimación puntual (la incidencia en la muestra) y su correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95%. Para criterios de valoración de tiempo hasta el evento (supervivencia libre de eventos SLE y supervivencia global SG), se utiliza el método de Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia. Se informa la mediana de SLE y la mediana de SG (si los datos están maduros), y se calculan las tasas de supervivencia en puntos temporales específicos (como la tasa de SLE a 3 años y la tasa de SG a 5 años) y sus IC del 95%. Para el análisis de seguridad, se resumen y enumeran sistemáticamente todos los EA y EAG recopilados en el conjunto de análisis de seguridad (CAS). Se informa la incidencia de EA, la relación causal con el fármaco del estudio (los "definitivamente relacionados", "probablemente relacionados" y "posiblemente relacionados" se combinan y calculan como reacciones adversas relacionadas con el fármaco), la proporción de eventos que conducen a ajuste de dosis, suspensión o interrupción permanente, y el resultado de los eventos por categoría (por sistema orgánico) y grado (por CTCAE 1-5).

Significado de la Investigación

El protocolo del estudio TD-ENSEMBLE es detallado y el diseño es riguroso, planificando sistemáticamente cada eslabón desde el trasfondo del proyecto hasta el análisis estadístico de datos. A través de este estudio exploratorio prospectivo, multicéntrico y monobrazo, tiene como objetivo proporcionar evidencia médica basada en la evidencia preliminar pero crucial de alto nivel para la eficacia (especialmente la tasa de RPC) y seguridad de ensartinib combinado con quimioterapia para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón no microcítico ALK-positivo en Estadio II-IIIB (N2), sentando las bases para posibles estudios confirmatorios posteriores.