Неоадъювантная терапия энзартинибом в комбинации с химиотерапией при ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) (TD-ENSEMBLE)

Исследование TD - ENSEMBLE: Однорукое многоцентровое клиническое исследование неоадъювантной терапии энсартинибом в комбинации с химиотерапией при ALK-положительном НМРЛ

Научный фонд

Это клиническое исследование, инициированное исследователями. Оно направлено на глубокий анализ текущей картины лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), с акцентом на неудовлетворенные клинические потребности групп пациентов с определенными молекулярными подтипами, и последующее проведение исследования по неоадъювантной терапии энсартинибом в комбинации с химиотерапией при ALK-положительном НМРЛ.

Рак легкого является ведущей причиной смерти, связанной с онкологическими заболеваниями, во всем мире, и НМРЛ составляет примерно 80% всех случаев рака легкого. Для пациентов, у которых первоначально диагностирован локально-распространенный (стадия II-III) НМРЛ, хирургическая резекция является потенциально излечивающим методом лечения. Однако, даже если операция прошла успешно, долгосрочная выживаемость пациентов остается неудовлетворительной. 5-летняя общая выживаемость пациентов с НМРЛ стадии II-IIIA составляет около 36% до 60%. Для улучшения прогноза платиносодержащая двойная химиотерапия стала одним из стандартных режимов лечения периоперационного (включая неоадъювантную и адъювантную терапию) операбельного НМРЛ. Крупномасштабные мета-анализы показали, что по сравнению с только хирургическим вмешательством, предоперационная неоадъювантная химиотерапия может увеличить абсолютную 5-летнюю выживаемость примерно на 5% и снизить относительный риск смерти на 13%. Однако величина этой пользы ограничена, что указывает на необходимость изучения более эффективных стратегий лечения.

Исследование сосредоточено на пациентах с НМРЛ, у которых выявлен положительный ген анапластической лимфомной киназы (ALK), что составляет около 3% до 7% всех случаев НМРЛ. Разработка ингибиторов тирозинкиназы ALK (TKI) изменила парадигму лечения распространенного ALK-положительного НМРЛ. От препаратов первого поколения кризотиниба до последующих препаратов второго и третьего поколений, они принесли значительное улучшение выживаемости для пациентов с распространенным заболеванием. Исследуемый препарат, энсартиниб, является ингибитором ALK-TKI второго поколения, независимо разработанным в Китае. Он может не только сильно ингибировать ALK, но и оказывать ингибирующее действие на киназу c-Met. Клинические исследования показали, что энсартиниб обладает хорошей эффективностью у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, резистентным к кризотинибу (объективный ответ (ORR), оцененный независимым обзором, составил 52%), и он был одобрен для этого показания. В международном многоцентровом исследовании фазы III eXalt3 для лечения первой линии, энсартиниб значительно продлил медиану выживаемости без прогрессирования (mPFS составила 31,3 месяца против 12,7 месяцев) по сравнению с кризотинибом и также был одобрен для лечения первой линии.

Основываясь на отличной эффективности ALK-TKI при распространенном заболевании, применение их на этапе неоадъювантного лечения перед операцией является разумным направлением исследований. Некоторые исследования небольшого масштаба или отчеты о случаях изучали потенциал ALK-TKI для неоадъювантного лечения. Например, исследование SAKULA (церитиниб), исследования NAUTIKA1 и ALNEO (алектиниб) и исследование WILDERNESS (бригатиниб). Эти исследования первоначально показали, что неоадъювантное лечение ALK-TKI может достичь относительно высокой частоты основных патологических ответов (MPR, около 42% - 66,7%) и частоты полного патологического ответа (pCR, около 12% - 44,4%), а безопасность является контролируемой. Кроме того, существуют отчеты о случаях достижения pCR при неоадъювантном лечении энсартинибом и ретроспективные анализы, показывающие тенденцию к высокой частоте pCR при комбинации энсартиниба с химиотерапией в неоадъювантном лечении.

Поэтому исследование TD - ENSEMBLE направлено на систематическую оценку ценности энсартиниба (таргетного препарата, доказавшего эффективность при распространенном заболевании) в комбинации со стандартизированным режимом химиотерапии (пеметрексед + карбоплатин) для неоадъювантного лечения операбельных пациентов с ранней стадией (стадия II - IIIB, с метастазами в лимфатические узлы N2) ALK-положительной аденокарциномы легкого.

Цели исследования и оценочные конечные точки

• Основная цель: Оценить частоту полного патологического ответа (pCR) режима комбинированной химиотерапии с энсартинибом. pCR определяется как доля пациентов, у которых после неоадъювантного лечения в резецированной первичной опухоли и метастатических лимфатических узлах не обнаруживаются остаточные жизнеспособные опухолевые клетки, по оценке патологоанатома. Это золотой стандарт для оценки глубины эффективности неоадъювантного лечения.
• Вторичные цели: Оценить ряд других показателей эффективности и безопасности. Показатели эффективности включают частоту основных патологических ответов (MPR, доля пациентов с остаточными жизнеспособными опухолевыми клетками ≤10%), частоту объективного ответа (ORR, оцененную с помощью визуализации по критериям RECIST 1.1), частоту R0 резекции (отсутствие остаточной опухоли на микроскопическом крае), выживаемость без событий (EFS, от включения в исследование до прогрессирования заболевания, препятствующего операции, послеоперационного рецидива, метастазирования или смерти от любой причины), общую выживаемость (OS, от включения в исследование до смерти от любой причины), а также 3-летнюю выживаемость без событий, 5-летнюю общую выживаемость и 10-летнюю общую выживаемость. Цель безопасности - оценить возникновение нежелательных явлений комбинированного режима.
• Исследовательские цели: Изучить потенциальные биомаркеры, включая обнаружение динамических изменений минимальной остаточной болезни (MRD) до и после неоадъювантного лечения, анализ статуса сопутствующих мутаций других генов, помимо слияния ALK, на исходном уровне, и анализ корреляции между этими факторами и эффективностью.

Дизайн исследования

• Тип исследования и размер выборки: Принят дизайн однорукого многоцентрового проспективного двухэтапного исследовательского клинического исследования. Запланированный общий размер выборки составляет 20 пациентов, и используется стратегия включения по Саймону в два этапа. На первом этапе включаются 5 пациентов. После того, как эти 5 пациентов завершат неоадъювантное лечение и операцию, данные безопасности рассматриваются независимым комитетом по мониторингу безопасности данных или исследовательской группой. Если у этих 5 пациентов во время неоадъювантного лечения не возникает особых, неожиданных или серьезных нежелательных явлений (SAE), связанных с энсартинибом, исследование перейдет ко второму этапу, и будут включены оставшиеся 15 пациентов. Если возникают вышеупомянутые проблемы безопасности, новые пациенты не будут включаться. Расчет размера выборки основан на ожидаемой частоте pCR первичной конечной точки. Ссылаясь на предыдущую частоту pCR примерно 4% в общей популяции при неоадъювантной химиотерапии, это исследование ожидает, что комбинация энсартиниба с химиотерапией увеличит частоту pCR до 30%. При уровне значимости (альфа = 0,025, односторонний) и мощности теста (мощность = 90%) требуется около 16 эффективных случаев. Учитывая выбывание пациентов, окончательный размер выборки расширен до 20 для сохранения достаточной статистической мощности.

• Процесс исследования

  • Период скрининга (в течение 28 дней до включения): Потенциальные участники должны быть строго проверены, чтобы подтвердить соответствие критериям включения и несоответствие критериям исключения. Ключевые этапы скрининга включают подписание письменной формы информированного согласия; гистологическое или цитологическое подтверждение аденокарциномы легкого с помощью биопсии ткани (например, полученной при бронхоскопии или пункции); подтверждение ALK-позитивности опухоли методами, рекомендованными руководствами NCCN (такими как ПЦР, FISH, ИГХ или NGS); подтверждение операбельной стадии II-IIIB (N2) согласно системе стадирования TNM 9-го издания AJCC; наличие по крайней мере одного измеримого поражения, соответствующего критериям RECIST 1.1, подтвержденного визуализацией (например, КТ); оценка общего состояния по шкале ECOG 0 или 1; проведение комплексных гематологических, биохимических и функциональных тестов органов для обеспечения способности переносить лечение и операцию; оценка кардиопульмональной функции для подтверждения возможности операции; и проведение теста на беременность для женщин детородного возраста. Протокол четко определяет подробные критерии исключения, такие как специфические патологические типы (плоскоклеточный рак, компоненты мелкоклеточного рака), история предыдущего противоопухолевого лечения, активные инфекции, тяжелые или неконтролируемые системные заболевания, история интерстициального заболевания легких, специфические кардиологические критерии (такие как удлинение интервала QTc), беременность или лактация.
  • Период неоадъювантного лечения (всего 9 недель): Включенные пациенты получают 9-недельное неоадъювантное лечение. Режим лечения включает прием 225 мг энсартиниба перорально один раз в день в комбинации с химиотерапией. Пеметрексед (500 мг/м²) и карбоплатин (с дозой, рассчитанной по площади под кривой "концентрация-время" (AUC) = 5-6) вводятся внутривенно в первый день каждого 21-дневного цикла лечения, всего 3 цикла. В течение этого периода тщательно контролируется безопасность и переносимость пациентами. Общий анализ крови проводится один раз в неделю, а биохимический анализ крови - один раз в 4 недели (в начале каждого цикла). В конце 9-недельного лечения пациенты проходят визуализационную оценку (в основном усиленную КТ грудной клетки) для оценки объективного ответа опухоли (ORR) по критериям RECIST 1.1.
  • Хирургический период (в течение 4 недель после окончания неоадъювантного лечения): Окончательная визуализационная оценка проводится через 3-5 дней после завершения неоадъювантного лечения для определения возможности операции. После оценки пациенты должны пройти запланированную хирургическую резекцию в течение 4 недель с целью достижения полной R0 резекции (отсутствие опухолевых клеток на микроскопическом крае). Резецированные опухолевые образцы отправляются в исследовательский центр (например, в патологическое отделение Второго аффилированного госпиталя Военно-медицинского университета, ведущего учреждения, или в патологические отделения каждого субцентра) для стандартизированной патологической обработки и оценки. Патологоанатомы оценивают долю остаточных жизнеспособных опухолевых клеток в хирургических образцах для определения первичной конечной точки pCR и вторичной конечной точки MPR. Одновременно регистрируется хирургическая информация, такая как метод операции и достигнута ли R0 резекция.

  • Послеоперационный период наблюдения

    • Наблюдение за безопасностью: Для всех пациентов проводится специальное 30-дневное наблюдение за безопасностью после последней дозы исследуемого препарата для мониторинга новых нежелательных явлений.
    • Наблюдение за выживаемостью: После операции начинается долгосрочное наблюдение за выживаемостью для мониторинга рецидива заболевания и статуса выживаемости пациентов. План наблюдения детализирован. В первый год после операции амбулаторные повторные обследования проводятся каждые 3 месяца; на второй и третий годы - каждые 4 месяца; на четвертый и пятый годы - каждые 6 месяцев; и один раз в год после 5 лет. Содержание повторных обследований включает КТ грудной клетки, КТ брюшной полости и тесты на сывороточные опухолевые маркеры. МРТ головы планируется на 6-й и 12-й месяцы первого года после операции, на 4-й месяц второго года и на 4-й месяц третьего года. Сканирование костей выполняется по клиническим показаниям. Наблюдение продолжается до подтверждения рецидива/прогрессирования заболевания, отзыва пациентом информированного согласия, наступления смерти, потери пациента для наблюдения или прекращения исследования. Через это наблюдение собираются данные о долгосрочной эффективности, такие как выживаемость без событий (EFS) и общая выживаемость (OS).

• Оценка эффективности

  • Первичная конечная точка эффективности: Частота полного патологического ответа (pCR), то есть доля пациентов, у которых после неоадъювантного лечения в резецированной первичной опухоли и всех регионарных лимфатических узлах не обнаружено жизнеспособных опухолевых клеток.
  • Вторичные конечные точки эффективности: Включают частоту основных патологических ответов (MPR, остаточные жизнеспособные опухолевые клетки ≤10%), частоту объективного ответа (ORR, визуализационно оцененный полный ответ (CR) + частичный ответ (PR)), частоту R0 резекции, выживаемость без событий (EFS), общую выживаемость (OS) и показатели выживаемости в различные моменты времени (такие как 3-летняя выживаемость без событий и 5-летняя общая выживаемость).
  • Оценка безопасности: Все наблюдаемые нежелательные явления (AE) и серьезные нежелательные явления (SAE) оцениваются по степени тяжести (степени 1-5) в соответствии с Общей терминологией критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0. Причинно-следственная связь между AE и исследуемым препаратом оценивается исследователем в соответствии с предустановленными критериями (такими как временная последовательность, известные типы реакций на препарат, реакции отмены или повторного введения) и делится на пять уровней: "определенно связанные", "вероятно связанные", "возможно связанные", "возможно не связанные" и "не связанные". Протокол предоставляет подробные определения, процедуры отчетности, сроки (отчет в течение 24 часов) и принципы обработки SAE. Он также предоставляет "Руководство по управлению нежелательными явлениями энсартиниба", которое дает конкретные рекомендации по корректировке дозы и медицинскому лечению для распространенных нежелательных явлений.

• Анализ данных

  • Анализируемые популяции: Определены три анализируемые популяции. Полный анализируемый набор (FAS, набор для анализа по принципу "намерение лечить" (ITT), включающий всех субъектов, подписавших информированное согласие и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Это основная популяция для анализа эффективности. Для отсутствующих данных конечных точек эффективности по причинам, таким как отзыв согласия, используется метод "последнего наблюдения, перенесенного вперед" (LOCF) для импутации). Набор по протоколу (PPS, подмножество FAS, включающее субъектов, которые строго следовали протоколу исследования, имели хорошую приверженность, не имели серьезных отклонений от протокола и завершили ключевые оценки. Используется для поддержки результатов анализа FAS и отражения эффективности вмешательства в идеальных условиях, служа анализом чувствительности). Набор для анализа безопасности (SAS, включающий всех субъектов, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата и имели хотя бы одну запись о безопасности после приема препарата. Все анализы безопасности основаны на этой популяции).
  • Методы статистического анализа: В основном используются описательные статистики. Для непрерывных переменных (таких как возраст, вес и значения лабораторных тестов) используются количество случаев, среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимум и максимум для описания. Для категориальных переменных (таких как пол, оценка ECOG, стадия опухоли и статус ответа) используются частота и процент (составное соотношение) для описания. Для первичной конечной точки частоты pCR и частоты MPR, ORR и частоты R0 резекции во вторичных конечных точках рассчитываются точечная оценка (частота в выборке) и соответствующий 95% доверительный интервал (ДИ). Для конечных точек по времени до события (выживаемость без событий EFS и общая выживаемость OS) используется метод Каплана-Мейера для анализа выживаемости. Сообщается медиана EFS и медиана OS (если данные зрелые), и рассчитываются показатели выживаемости в определенные моменты времени (такие как 3-летняя выживаемость без событий и 5-летняя общая выживаемость) и их 95% ДИ. Для анализа безопасности систематически суммируются и перечисляются все AE и SAE, собранные в наборе для анализа безопасности (SAS). Частота AE, причинно-следственная связь с исследуемым препаратом ("определенно связанные", "вероятно связанные" и "возможно связанные" объединяются и рассчитываются как нежелательные реакции, связанные с препаратом), доля событий, приводящих к корректировке дозы, приостановке или постоянному прекращению, и исход событий сообщаются по категориям (по системам органов) и степеням (по CTCAE 1-5).

Значимость исследования

Протокол исследования TD - ENSEMBLE детализирован, а дизайн строг, систематически планируя каждое звено от фона проекта до статистического анализа данных. Посредством этого однорукого многоцентрового проспективного исследовательского исследования, оно направлено на предоставление предварительных, но важных доказательств медицины, основанных на доказательствах высокого уровня, для эффективности (особенно частоты pCR) и безопасности энсартиниба в комбинации с химиотерапией для неоадъювантного лечения НМРЛ стадии II-IIIB (N2) с положительным ALK, закладывая основу для последующих возможных подтверждающих исследований.