Neoadjuvante Therapie mit Ensartinib kombiniert mit Chemotherapie für ALK-positive nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) (TD-ENSEMBLE)

Die TD-ENSEMBLE-Studie: Eine einarmige, multizentrische klinische Studie zur neoadjuvanten Therapie mit Ensartinib in Kombination mit Chemotherapie bei ALK-positivem NSCLC

Forschungshintergrund

Dies ist eine von Forschern initiierte klinische Studie. Sie zielt darauf ab, die aktuelle Behandlungssituation des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) tiefgehend zu analysieren, sich auf die unerfüllten klinischen Bedürfnisse spezifischer molekularer Subtyp-Patientengruppen zu konzentrieren und anschließend eine Studie zur neoadjuvanten Therapie von Ensartinib in Kombination mit Chemotherapie bei ALK-positivem NSCLC durchzuführen.

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle, und NSCLC macht etwa 80 % aller Lungenkrebsfälle aus. Bei Patienten, bei denen zunächst ein lokal fortgeschrittenes (Stadium II-III) NSCLC diagnostiziert wird, ist die chirurgische Resektion eine potenziell kurative Behandlung. Selbst wenn die Operation erfolgreich ist, bleibt die Langzeitüberlebensrate der Patienten jedoch unbefriedigend. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von Patienten mit NSCLC im Stadium II-IIIA beträgt etwa 36 % bis 60 %. Um die Prognose zu verbessern, hat die platinbasierte Zweifach-Chemotherapie zu einem der Standardbehandlungsregime für perioperatives (einschließlich neoadjuvanter und adjuvanter Therapie) operables NSCLC geworden. Groß angelegte Metaanalysen haben gezeigt, dass die präoperative neoadjuvante Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation die absolute 5-Jahres-Überlebensrate um etwa 5 % erhöhen und das relative Sterberisiko um 13 % senken kann. Das Ausmaß dieses Nutzens ist jedoch begrenzt, was auf die Notwendigkeit hinweist, wirksamere Behandlungsstrategien zu erforschen.

Die Studie konzentriert sich auf Patienten mit NSCLC, die ein positives anaplastisches Lymphomkinase (ALK)-Fusionsgen aufweisen, was etwa 3 % bis 7 % aller NSCLC-Fälle ausmacht. Die Entwicklung von ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hat das Behandlungsparadigma für fortgeschrittenes ALK-positives NSCLC verändert. Von der ersten Generation Crizotinib bis zu den nachfolgenden Medikamenten der zweiten und dritten Generation haben sie für fortgeschrittene Patienten signifikante Überlebensverbesserungen gebracht. Das Studienmedikament Ensartinib ist ein in China eigenständig entwickelter ALK-TKI der zweiten Generation. Es kann nicht nur ALK stark hemmen, sondern hat auch eine hemmende Wirkung auf die c-Met-Kinase. Klinische Studien haben gezeigt, dass Ensartinib bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die gegen Crizotinib resistent sind, eine gute Wirksamkeit aufweist (die objektive Ansprechrate (ORR), bewertet durch unabhängige Überprüfung, betrug 52 %), und es wurde für diese Indikation zugelassen. In der internationalen multizentrischen Phase-III-Studie eXalt3 für die Erstlinienbehandlung verlängerte Ensartinib im Vergleich zu Crizotinib das mediane progressionsfreie Überleben signifikant (mPFS betrug 31,3 Monate vs. 12,7 Monate) und wurde ebenfalls für die Erstlinienbehandlung zugelassen.

Basierend auf der hervorragenden Wirksamkeit von ALK-TKIs bei fortgeschrittenen Erkrankungen ist ihre Anwendung im neoadjuvanten Behandlungsstadium vor der Operation eine sinnvolle Forschungsrichtung. Einige kleinere Studien oder Fallberichte haben das Potenzial von ALK-TKIs für die neoadjuvante Behandlung untersucht. Zum Beispiel die SAKULA-Studie (Ceritinib), die NAUTIKA1- und ALNEO-Studien (Alectinib) und die WILDERNESS-Studie (Brigatinib). Diese Studien zeigten zunächst, dass die neoadjuvante Behandlung mit ALK-TKI eine relativ hohe Rate an major pathologischen Ansprechen (MPR, etwa 42 % - 66,7 %) und pathologischer kompletter Remission (pCR, etwa 12 % - 44,4 %) erreichen kann und die Sicherheit kontrollierbar ist. Darüber hinaus gibt es Fallberichte, in denen Ensartinib in der neoadjuvanten Behandlung pCR erreichte, und retrospektive Analysen zeigen einen Trend einer hohen pCR-Rate von Ensartinib in Kombination mit Chemotherapie in der neoadjuvanten Behandlung.

Daher zielt die TD-ENSEMBLE-Studie darauf ab, den Wert von Ensartinib (einem zielgerichteten Medikament, dessen Wirksamkeit bei fortgeschrittenen Erkrankungen nachgewiesen wurde) in Kombination mit einem standardisierten Chemotherapieregime (Pemetrexed + Carboplatin) für die neoadjuvante Behandlung von operablen Frühstadien (Stadium II-IIIB, mit N2-Lymphknotenmetastasen) ALK-positiven Lungenadenokarzinom-Patienten systematisch zu bewerten.

Forschungsziele und Bewertungsendpunkte

• Primäres Ziel: Bewertung der pathologischen Komplettremissionsrate (pCR) des Ensartinib-Kombinationschemotherapieregimes. pCR ist definiert als der Anteil der Patienten, bei denen nach neoadjuvanter Behandlung im resezierten Primärtumor und in den metastatischen Lymphknoten keine verbliebenen lebensfähigen Tumorzellen gefunden werden, wie durch die Pathologie bewertet. Dies ist der Goldstandard zur Bewertung der Wirksamkeitstiefe der neoadjuvanten Behandlung.
• Sekundäre Ziele: Bewertung einer Reihe anderer Wirksamkeits- und Sicherheitsindikatoren. Die Wirksamkeitsindikatoren umfassen die Rate an major pathologischen Ansprechen (MPR, der Anteil der Patienten mit verbliebenen lebensfähigen Tumorzellen ≤10 %), die objektive Ansprechrate (ORR, bildgebend bewertet nach den RECIST-1.1-Kriterien), die R0-Resektionsrate (kein Krebsrest am mikroskopischen Rand), das ereignisfreie Überleben (EFS, von der Einschreibung bis zur Krankheitsprogression, die eine Operation verhindert, postoperativem Wiederauftreten, Metastasierung oder Tod aus jeglicher Ursache), das Gesamtüberleben (OS, von der Einschreibung bis zum Tod aus jeglicher Ursache) und die 3-Jahres-EFS-Rate, die 5-Jahres-OS-Rate und die 10-Jahres-OS-Rate. Das Sicherheitsziel ist die Bewertung des Auftretens von unerwünschten Ereignissen des Kombinationsregimes.
• Explorative Ziele: Untersuchung potenzieller Biomarker, einschließlich der Detektion der dynamischen Veränderungen minimaler Resterkrankung (MRD) vor und nach neoadjuvanter Behandlung, Analyse des Co-Mutationsstatus anderer Gene neben der ALK-Fusion zum Ausgangszeitpunkt und Analyse der Korrelation zwischen diesen Faktoren und der Wirksamkeit.

Studiendesign

• Studientyp und Stichprobengröße: Es wird ein einarmiges, multizentrisches, prospektives, zweistufiges exploratives klinisches Studiendesign verwendet. Die geplante Gesamtstichprobengröße beträgt 20 Patienten, und die Simon'sche Zweistufen-Einschreibungsstrategie wird verwendet. In der ersten Stufe werden 5 Patienten eingeschrieben. Nachdem diese 5 Patienten die neoadjuvante Behandlung und Operation abgeschlossen haben, werden die Sicherheitsdaten von einem unabhängigen Daten-Sicherheitsüberwachungsausschuss oder dem Forschungsteam überprüft. Wenn bei diesen 5 Patienten während der neoadjuvanten Behandlung keine besonderen, unerwarteten oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) im Zusammenhang mit Ensartinib auftreten, geht die Studie in die zweite Stufe über, und die verbleibenden 15 Patienten werden eingeschrieben. Wenn die oben genannten Sicherheitsprobleme auftreten, werden keine neuen Patienten eingeschrieben. Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf der erwarteten pCR-Rate des primären Endpunkts. Unter Bezugnahme auf die vorherige pCR-Rate von etwa 4 % in der Allgemeinbevölkerung mit neoadjuvanter Chemotherapie erwartet diese Studie, dass die Ensartinib-Kombinationschemotherapie die pCR-Rate auf 30 % erhöht. Unter dem Signifikanzniveau (Alpha = 0,025, einseitig) und der Teststärke (Power = 90 %) sind etwa 16 wirksame Fälle erforderlich. Unter Berücksichtigung des Patientenschwunds wird die endgültige Stichprobengröße auf 20 erweitert, um ausreichende statistische Aussagekraft beizubehalten.

• Studienablauf

  • Screening-Periode (innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung): Potenzielle Probanden müssen streng gescreent werden, um zu bestätigen, ob sie die Einschlusskriterien erfüllen und die Ausschlusskriterien nicht erfüllen. Wichtige Screening-Schritte umfassen die Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung; histologische oder zytologische Diagnose eines Lungenadenokarzinoms durch Biopsiegewebe (z. B. durch Bronchoskopie oder Punktion erhalten); Bestätigung, dass der Tumor ALK-fusionspositiv ist, durch von den NCCN-Leitlinien empfohlene Methoden (z. B. PCR, FISH, IHC oder NGS); Bestätigung als operables Stadium II-IIIB (N2) gemäß dem AJCC-9.-Edition-TNM-Staging-System; mindestens eine messbare Läsion, die die RECIST-1.1-Kriterien erfüllt, bestätigt durch Bildgebung (z. B. CT); ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1; umfassende hämatologische, biochemische und Organfunktionstests, um die Fähigkeit zur Tolerierung von Behandlung und Operation sicherzustellen; Bewertung der kardiopulmonalen Funktion, um die Machbarkeit der Operation zu bestätigen; und Durchführung eines Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter. Das Protokoll definiert detaillierte Ausschlusskriterien, wie spezifische pathologische Typen (Plattenepithelkarzinom, kleinzellige Karzinomkomponenten), eine Vorgeschichte früherer Antitumorbehandlung, aktive Infektionen, schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, spezifische kardiale Kriterien (z. B. QTc-Intervall-Verlängerung), Schwangerschaft oder Stillzeit.
  • Neoadjuvante Behandlungsperiode (insgesamt 9 Wochen): Eingeschriebene Patienten erhalten eine 9-wöchige neoadjuvante Behandlung. Das Behandlungsregime besteht aus 225 mg Ensartinib, einmal täglich oral eingenommen, kombiniert mit Chemotherapie. Pemetrexed (500 mg/m²) und Carboplatin (mit der Dosis berechnet nach der Fläche unter der Blutkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) = 5-6) werden intravenös am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus verabreicht, insgesamt 3 Zyklen. Während dieser Zeit werden die Sicherheit und Verträglichkeit der Patienten eng überwacht. Ein Blutbild wird einmal pro Woche durchgeführt, und ein Blutbiochemietest wird alle 4 Wochen (zu Beginn jedes Zyklus) durchgeführt. Am Ende der 9-wöchigen Behandlung unterziehen sich die Patienten einer bildgebenden Bewertung (hauptsächlich kontrastmittelverstärktes Thorax-CT), um das objektive Ansprechen des Tumors (ORR) gemäß den RECIST-1.1-Kriterien zu bewerten.
  • Chirurgische Periode (innerhalb von 4 Wochen nach Ende der neoadjuvanten Behandlung): Eine abschließende bildgebende Bewertung wird 3-5 Tage nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung durchgeführt, um die Machbarkeit der Operation zu bestimmen. Nach der Bewertung sollten Patienten die geplante chirurgische Resektion innerhalb von 4 Wochen durchführen, mit dem Ziel, eine vollständige R0-Resektion (keine Tumorzellen am mikroskopischen Rand) zu erreichen. Die resezierten Tumorproben werden an das Forschungszentrum (z. B. die Pathologieabteilung des Zweiten Affiliierten Krankenhauses der Luftwaffenmedizinischen Universität, die führende Einheit, oder die Pathologieabteilungen jedes Teilzentrums) zur standardisierten pathologischen Verarbeitung und Bewertung gesendet. Pathologen bewerten den Anteil verbliebener lebensfähiger Tumorzellen in den chirurgischen Proben, um den primären Endpunkt pCR und den sekundären Endpunkt MPR zu bestimmen. Gleichzeitig werden chirurgiebezogene Informationen, wie die Operationsmethode und ob eine R0-Resektion erreicht wurde, aufgezeichnet.

  • Postoperative Nachbeobachtungsperiode

    • Sicherheitsnachbeobachtung: Eine spezielle 30-tägige Sicherheitsnachbeobachtung wird für alle Patienten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt, um neue unerwünschte Ereignisse zu überwachen.
    • Überlebensnachbeobachtung: Nach der Operation wird eine langfristige Überlebensnachbeobachtung eingeleitet, um das Wiederauftreten der Krankheit und den Überlebensstatus der Patienten zu überwachen. Der Nachbeobachtungsplan ist detailliert. Im ersten Jahr nach der Operation werden ambulante Nachuntersuchungen alle 3 Monate durchgeführt; im zweiten und dritten Jahr alle 4 Monate; im vierten und fünften Jahr alle 6 Monate; und nach 5 Jahren einmal jährlich. Die Nachuntersuchungsinhalte umfassen Thorax-CT, Abdomen-CT und Serumtumormarkertests. Kopf-MRT-Untersuchungen sind im 6. und 12. Monat des ersten Jahres nach der Operation, im 4. Monat des zweiten Jahres und im 4. Monat des dritten Jahres geplant. Knochenszintigraphien werden nach klinischem Bedarf durchgeführt. Die Nachbeobachtung wird fortgesetzt, bis ein Krankheitswiederauftreten/-fortschreiten bestätigt wird, der Patient die Einwilligung widerruft, Tod eintritt, der Patient verloren geht oder die Studie beendet wird. Durch diese Nachbeobachtung werden langfristige Wirksamkeitsdaten wie ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) gesammelt.

• Wirksamkeitsbewertung

  • Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Die pathologische Komplettremissionsrate (pCR), d. h. der Anteil der Patienten, bei denen nach neoadjuvanter Behandlung im resezierten Primärtumor und allen regionalen Lymphknoten keine lebensfähigen Tumorzellen gefunden werden.
  • Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte: Umfassen die Rate an major pathologischen Ansprechen (MPR, verbliebene lebensfähige Tumorzellen ≤10 %), die objektive Ansprechrate (ORR, bildgebend bewertete komplette Remission (CR) + partielle Remission (PR)), die R0-Resektionsrate, das ereignisfreie Überleben (EFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Überlebensraten zu verschiedenen Zeitpunkten (wie die 3-Jahres-EFS-Rate und die 5-Jahres-OS-Rate).
  • Sicherheitsbewertung: Alle beobachteten unerwünschten Ereignisse (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) werden nach Schweregrad (Grade 1-5) gemäß den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 eingestuft. Der Kausalzusammenhang zwischen AEs und dem Prüfpräparat wird vom Prüfarzt gemäß vorgegebenen Kriterien (wie Zeitfolge, bekannte Arzneimittelreaktionstypen, De-Challenge- oder Re-Challenge-Reaktionen) beurteilt und in fünf Stufen eingeteilt: "sicher im Zusammenhang", "wahrscheinlich im Zusammenhang", "möglicherweise im Zusammenhang", "möglicherweise nicht im Zusammenhang" und "nicht im Zusammenhang". Das Protokoll bietet detaillierte Definitionen, Meldeprozeduren, Fristen (Meldung innerhalb von 24 Stunden) und Handlungsgrundsätze für SAEs. Es bietet auch die "Leitlinien zur Behandlung von Ensartinib-Nebenwirkungen", die spezifische Dosisanpassungs- und medizinische Behandlungsvorschläge für häufige unerwünschte Ereignisse gibt.

• Datenanalyse

  • Analysepopulationen: Es werden drei Analysepopulationen definiert. Die Vollanalysemenge (FAS, die Intention-to-Treat (ITT)-Analysemenge, einschließlich aller Probanden, die die Einverständniserklärung unterzeichnet und mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben. Sie ist die Hauptpopulation für die Wirksamkeitsanalyse. Für fehlende Wirksamkeitsendpunktdaten aufgrund von Gründen wie Rückzug wird die "Last Observation Carried Forward (LOCF)"-Methode zur Imputation verwendet). Die Per-Protokoll-Menge (PPS, eine Teilmenge der FAS, einschließlich Probanden, die das Studienprotokoll strikt befolgten, gute Compliance hatten, keine größeren Protokollabweichungen aufwiesen und Schlüsselbewertungen abschlossen. Sie dient zur Unterstützung der Analyseergebnisse der FAS und spiegelt die Wirksamkeit der Intervention unter idealen Bedingungen wider, dient als Sensitivitätsanalyse). Die Sicherheitsanalysemenge (SAS, einschließlich aller Probanden, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben und mindestens eine postmedikamentöse Sicherheitsaufzeichnung hatten. Alle Sicherheitsanalysen basieren auf dieser Population).
  • Statistische Analysemethoden: Hauptsächlich werden deskriptive Statistiken verwendet. Für kontinuierliche Variablen (wie Alter, Gewicht und Laborwerte) werden Fallzahl, Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum zur Beschreibung verwendet. Für kategoriale Variablen (wie Geschlecht, ECOG-Score, Tumorstadium und Ansprechstatus) werden Häufigkeit und Prozentsatz (Zusammensetzungsverhältnis) zur Beschreibung verwendet. Für die primäre Endpunkt-pCR-Rate und die MPR-Rate, ORR und R0-Resektionsrate in den sekundären Endpunkten werden die Punktschätzung (die Inzidenz in der Stichprobe) und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall (KI) berechnet. Für Zeit-bis-zum-Ereignis-Endpunkte (ereignisfreies Überleben EFS und Gesamtüberleben OS) wird die Kaplan-Meier-Methode zur Überlebensanalyse verwendet. Das mediane EFS und mediane OS (wenn die Daten reif sind) werden berichtet, und die Überlebensraten zu bestimmten Zeitpunkten (wie die 3-Jahres-EFS-Rate und die 5-Jahres-OS-Rate) und ihre 95 %-KIs werden berechnet. Für die Sicherheitsanalyse werden alle in der Sicherheitsanalysemenge (SAS) gesammelten AEs und SAEs systematisch zusammengefasst und aufgelistet. Die Inzidenz von AEs, der Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament ("sicher im Zusammenhang", "wahrscheinlich im Zusammenhang" und "möglicherweise im Zusammenhang" werden kombiniert und als arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktionen berechnet), der Anteil von Ereignissen, die zu Dosisanpassung, Aussetzung oder dauerhafter Beendigung führen, und der Ausgang von Ereignissen werden nach Kategorie (nach Organsystem) und Grad (nach CTCAE 1-5) berichtet.

Forschungsbedeutung

Das TD-ENSEMBLE-Studienprotokoll ist detailliert und das Design ist rigoros, systematisch planend jeden Schritt vom Projekt hintergrund bis zur Datenstatistikanalyse. Durch diese einarmige, multizentrische, prospektive explorative Studie zielt sie darauf ab, vorläufige aber entscheidende hochwertige evidenzbasierte medizinische Evidenz für die Wirksamkeit (insbesondere die pCR-Rate) und Sicherheit von Ensartinib in Kombination mit Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung von Stadium II-IIIB (N2) ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu liefern und die Grundlage für nachfolgende mögliche Bestätigungsstudien zu legen.