Neoadjuvantní terapie Ensartinibem v kombinaci s chemoterapií pro ALK-pozitivní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) (TD-ENSEMBLE)

Studie TD - ENSEMBLE: Jednoramenná, multicentrická klinická studie neoadjuvantní terapie ensartinibem v kombinaci s chemoterapií pro ALK-pozitivní NSCLC

Výzkumné pozadí

Toto je klinická studie zahájená výzkumníky. Jejím cílem je hluboce analyzovat současnou léčebnou situaci u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), zaměřit se na nenaplněné klinické potřeby specifických molekulárních podskupin pacientů a poté provést studii neoadjuvantní terapie ensartinibem v kombinaci s chemoterapií pro ALK-pozitivní NSCLC.

Rakovina plic je hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě a NSCLC představuje přibližně 80 % všech případů rakoviny plic. U pacientů s původní diagnózou lokálně pokročilého (stadium II - III) NSCLC je chirurgická resekce potenciálně kurativní léčbou. I když je však operace úspěšná, dlouhodobá míra přežití pacientů zůstává neuspokojivá. 5leté celkové přežití pacientů s NSCLC ve stadiu II - IIIA je asi 36 % až 60 %. Pro zlepšení prognózy se platinou založená dvouléková chemoterapie stala jedním ze standardních léčebných režimů pro operabilní NSCLC v perioperačním období (včetně neoadjuvantní a adjuvantní terapie). Rozsáhlé metaanalýzy ukázaly, že ve srovnání s pouhou operací může předoperační neoadjuvantní chemoterapie zvýšit absolutní 5leté přežití přibližně o 5 % a snížit relativní riziko úmrtí o 13 %. Velikost tohoto přínosu je však omezená, což ukazuje na potřebu zkoumat účinnější léčebné strategie.

Studie se zaměřuje na pacienty s NSCLC, kteří mají pozitivní fúzní gen anaplastické lymfomové kinázy (ALK), což představuje asi 3 % až 7 % všech případů NSCLC. Vývoj inhibitorů ALK tyrozinkinázy (TKI) změnil léčebný paradigma pro pokročilý ALK-pozitivní NSCLC. Od první generace krizotinibu po následující léky druhé a třetí generace přinesly významné zlepšení přežití pro pokročilé pacienty. Studovaný lék, ensartinib, je inhibitor ALK-TKI druhé generace nezávisle vyvinutý v Číně. Může nejen silně inhibovat ALK, ale má také inhibiční účinek na kinázu c-Met. Klinické studie ukázaly, že ensartinib má dobrou účinnost u pacientů s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC rezistentním na krizotinib (míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená nezávislým přezkumem byla 52 %) a byl schválen pro tuto indikaci. V mezinárodní multicentrické studii fáze III eXalt3 pro léčbu první linie ensartinib významně prodloužil medián doby bez progrese (mPFS bylo 31,3 měsíce vs. 12,7 měsíce) ve srovnání s krizotinibem a byl také schválen pro léčbu první linie.

Na základě vynikající účinnosti ALK-TKI u pokročilých onemocnění je jejich aplikace do stadia neoadjuvantní léčby před operací rozumným výzkumným směrem. Některé malé studie nebo kazuistiky prozkoumaly potenciál ALK-TKI pro neoadjuvantní léčbu. Například studie SAKULA (ceritinib), studie NAUTIKA1 a ALNEO (alektinib) a studie WILDERNESS (brigatinib). Tyto studie zpočátku ukázaly, že neoadjuvantní léčba ALK-TKI může dosáhnout relativně vysoké hlavní patologické odpovědi (MPR, asi 42 % - 66,7 %) a patologické kompletní odpovědi (pCR, asi 12 % - 44,4 %) a bezpečnost je kontrolovatelná. Kromě toho existují kazuistiky o dosažení pCR ensartinibem v neoadjuvantní léčbě a retrospektivní analýzy ukazují trend vysoké míry pCR ensartinibu v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě.

Proto studie TD - ENSEMBLE si klade za cíl systematicky vyhodnotit hodnotu ensartinibu (cíleného léku prokázaného jako účinný pro pokročilá onemocnění) v kombinaci se standardizovaným chemoterapeutickým režimem (pemetrexed + karboplatina) pro neoadjuvantní léčbu operabilních časných stadií (stadium II - IIIB, s metastázami do lymfatických uzlin N2) ALK-pozitivních pacientů s adenokarcinomem plic.

Výzkumné cíle a hodnotící parametry

• Primární cíl: Vyhodnotit míru patologické kompletní odpovědi (pCR) režimu kombinované chemoterapie s ensartinibem. pCR je definována jako podíl pacientů, u kterých není po neoadjuvantní léčbě nalezena žádná životaschopná nádorová buňka v resekovaném primárním nádoru a metastatických lymfatických uzlinách, jak hodnotí patologie. Toto je zlatý standard pro hodnocení hloubky účinnosti neoadjuvantní léčby.
• Sekundární cíle: Vyhodnotit řadu dalších ukazatelů účinnosti a bezpečnosti. Ukazatele účinnosti zahrnují míru hlavní patologické odpovědi (MPR, podíl pacientů se zbytkovými životaschopnými nádorovými buňkami ≤10 %), míru objektivní odpovědi (ORR, hodnoceno zobrazovacími metodami podle kritérií RECIST 1.1), míru R0 resekce (žádný zbytek rakoviny na mikroskopickém okraji), dobu bez události (EFS, od zařazení do progrese onemocnění bránící operaci, pooperační recidivy, metastáz nebo úmrtí z jakékoli příčiny), celkové přežití (OS, od zařazení do úmrtí z jakékoli příčiny) a 3letou míru EFS, 5letou míru OS a 10letou míru OS. Bezpečnostním cílem je vyhodnotit výskyt nežádoucích příhod kombinovaného režimu.
• Průzkumné cíle: Studovat potenciální biomarkery, včetně detekce dynamických změn minimálního reziduálního onemocnění (MRD) před a po neoadjuvantní léčbě, analýzy stavu ko-mutace jiných genů kromě fúze ALK v základní linii a analýzy korelace mezi těmito faktory a účinností.

Design studie

• Typ studie a velikost vzorku: Je použito jednoramenného, multicentrického, prospektivního, dvoustupňového průzkumného klinického studijního designu. Plánovaná celková velikost vzorku je 20 pacientů a je použita Simonova dvoustupňová strategie zařazování. V první fázi je zařazeno 5 pacientů. Po dokončení neoadjuvantní léčby a operace u těchto 5 pacientů jsou data o bezpečnosti přezkoumána nezávislým výborem pro monitorování bezpečnosti dat nebo výzkumným týmem. Pokud se u těchto 5 pacientů během neoadjuvantní léčby nevyskytnou žádné zvláštní, neočekávané nebo závažné nežádoucí příhody (SAE) související s ensartinibem, studie postoupí do druhé fáze a bude zařazeno zbývajících 15 pacientů. Pokud se vyskytnou výše zmíněné bezpečnostní problémy, nebudou zařazeni noví pacienti. Výpočet velikosti vzorku je založen na očekávané míře pCR primárního koncového bodu. S odkazem na předchozí míru pCR přibližně 4 % v obecné populaci s neoadjuvantní chemoterapií tato studie očekává, že kombinace chemoterapie s ensartinibem zvýší míru pCR na 30 %. Při hladině významnosti (alfa = 0,025, jednostranně) a síle testu (power = 90 %) je vyžadováno asi 16 účinných případů. S ohledem na odpad pacientů je konečná velikost vzorku rozšířena na 20, aby byla zachována dostatečná statistická síla.

• Postup studie

  • Screeningové období (do 28 dnů před zařazením): Potenciální subjekty musí být přísně vyšetřeny, aby se potvrdilo, zda splňují kritéria pro zařazení a nesplňují vylučovací kritéria. Klíčové screeningové kroky zahrnují podepsání písemného informovaného souhlasu; histologickou nebo cytologickou diagnózu adenokarcinomu plic pomocí bioptické tkáně (např. získané bronchoskopií nebo punkcí); potvrzení, že nádor je ALK-fúzní pozitivní metodami doporučenými pokyny NCCN (např. PCR, FISH, IHC nebo NGS); potvrzení, že má operabilní stadium II - IIIB (N2) podle systému TNM stagingu AJCC 9. vydání; mít alespoň jedno měřitelné ložisko splňující kritéria RECIST 1.1 potvrzené zobrazovací metodou (např. CT); mít skóre výkonnostního stavu ECOG 0 nebo 1; podstoupit komplexní hematologické, biochemické a testy funkce orgánů, aby se zajistila schopnost snášet léčbu a operaci; vyhodnotit kardiopulmonální funkci, aby se potvrdila proveditelnost operace; a provést těhotenský test u žen v reprodukčním věku. Protokol jasně definuje podrobná vylučovací kritéria, jako jsou specifické patologické typy (skvamocelulární karcinom, složky malobuněčného karcinomu), anamnéza předchozí protinádorové léčby, aktivní infekce, závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, specifická srdeční kritéria (jako je prodloužení intervalu QTc), těhotenství nebo kojení.
  • Období neoadjuvantní léčby (celkem 9 týdnů): Zařazení pacienti podstupují 9týdenní neoadjuvantní léčbu. Léčebný režim je 225 mg ensartinibu užívaného perorálně jednou denně v kombinaci s chemoterapií. Pemetrexed (500 mg/m²) a karboplatina (s dávkou vypočítanou podle plochy pod křivkou koncentrace v krvi v čase (AUC) = 5 - 6) jsou podávány intravenózně první den každého 21denního léčebného cyklu, celkem 3 cykly. Během tohoto období je bezpečnost a snášenlivost pacientů pečlivě sledována. Krevní obraz se provádí jednou týdně a biochemický krevní test jednou za 4 týdny (na začátku každého cyklu). Na konci 9týdenní léčby pacienti podstoupí zobrazovací hodnocení (hlavně CT hrudníku s kontrastem), aby se posoudila objektivní odpověď nádoru (ORR) podle kritérií RECIST 1.1.
  • Chirurgické období (do 4 týdnů po ukončení neoadjuvantní léčby): Konečné zobrazovací hodnocení se provede 3 - 5 dní po dokončení neoadjuvantní léčby, aby se určila proveditelnost operace. Po hodnocení by pacienti měli podstoupit plánovanou chirurgickou resekci do 4 týdnů s cílem dosáhnout kompletní R0 resekce (žádné nádorové buňky na mikroskopickém okraji). Resekované nádorové vzorky jsou odeslány do výzkumného centra (např. patologického oddělení Druhé přidružené nemocnice Letecké lékařské univerzity, vedoucí jednotky, nebo patologických oddělení každého podcentra) pro standardizované patologické zpracování a hodnocení. Patologové vyhodnotí podíl zbytkových životaschopných nádorových buněk v chirurgických vzorcích, aby určili primární koncový bod pCR a sekundární koncový bod MPR. Současně jsou zaznamenány informace související s operací, jako je způsob operace a zda bylo dosaženo R0 resekce.

  • Pooperační sledovací období

    • Sledování bezpečnosti: Pro všechny pacienty je provedeno specializované 30denní sledování bezpečnosti po poslední dávce studovaného léku, aby se monitorovaly nové nežádoucí příhody.
    • Sledování přežití: Po operaci je zahájeno dlouhodobé sledování přežití, aby se monitorovala recidiva onemocnění a stav přežití pacientů. Plán sledování je podrobný. V prvním roce po operaci jsou prováděny ambulantní kontroly každé 3 měsíce; ve druhém a třetím roce každé 4 měsíce; ve čtvrtém a pátém roce každých 6 měsíců; a po 5 letech jednou ročně. Obsah kontroly zahrnuje CT hrudníku, CT břicha a testy sérových nádorových markerů. Vyšetření MRI hlavy jsou naplánována v 6. a 12. měsíci prvního roku po operaci, ve 4. měsíci druhého roku a ve 4. měsíci třetího roku. Scintigrafie kostí se provádí podle klinické potřeby. Sledování pokračuje, dokud není potvrzena recidiva/progrese onemocnění, pacient stáhne informovaný souhlas, dojde k úmrtí, pacient je ztracen ze sledování nebo je studie ukončena. Prostřednictvím tohoto sledování jsou shromažďována dlouhodobá data o účinnosti, jako je doba bez události (EFS) a celkové přežití (OS).

• Hodnocení účinnosti

  • Primární koncový bod účinnosti: Míra patologické kompletní odpovědi (pCR), tj. podíl pacientů, u kterých po neoadjuvantní léčbě nejsou nalezeny životaschopné nádorové buňky v resekovaném primárním nádoru a všech regionálních lymfatických uzlinách.
  • Sekundární koncové body účinnosti: Zahrnují míru hlavní patologické odpovědi (MPR, zbytkové životaschopné nádorové buňky ≤10 %), míru objektivní odpovědi (ORR, zobrazovací hodnocená kompletní odpověď (CR) + parciální odpověď (PR)), míru R0 resekce, dobu bez události (EFS), celkové přežití (OS) a míry přežití v různých časových bodech (jako je 3letá míra EFS a 5letá míra OS).
  • Hodnocení bezpečnosti: Všechny pozorované nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE) jsou klasifikovány podle závažnosti (stupně 1 - 5) podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) National Cancer Institute, verze 5.0. Příčinná souvislost mezi AE a zkušebním lékem je posuzována vyšetřovatelem podle předem stanovených kritérií (jako je časová posloupnost, známé typy reakcí na léky, reakce po vysazení nebo opětovném podání) a je rozdělena do pěti úrovní: "určitě související", "pravděpodobně související", "možná související", "pravděpodobně nesouvisející" a "nesouvisející". Protokol poskytuje podrobné definice, postupy hlášení, lhůty (hlášení do 24 hodin) a zásady řešení pro SAE. Poskytuje také "Směrnice pro zvládání nežádoucích příhod ensartinibu", které uvádějí konkrétní doporučení pro úpravu dávky a lékařské ošetření běžných nežádoucích příhod.

• Analýza dat

  • Analytické populace: Jsou definovány tři analytické populace. Úplná analytická sada (FAS, analýza záměru léčit (ITT), zahrnuje všechny subjekty, které podepsaly informovaný souhlas a dostaly alespoň jednu dávku studovaného léku. Je to hlavní populace pro analýzu účinnosti. Pro chybějící data koncových bodů účinnosti z důvodů, jako je odchod, je použita metoda "poslední pozorování přenesené vpřed (LOCF)" pro imputaci). Sada podle protokolu (PPS, podmnožina FAS, zahrnuje subjekty, které striktně dodržovaly studijní protokol, měly dobrou adherenci, žádné závažné odchylky od protokolu a dokončily klíčová hodnocení. Používá se k podpoře výsledků analýzy FAS a odráží účinnost intervence za ideálních podmínek, slouží jako senzitivní analýza). Bezpečnostní analytická sada (SAS, zahrnuje všechny subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku studovaného léku a měly alespoň jeden záznam o bezpečnosti po podání léku. Všechny analýzy bezpečnosti jsou založeny na této populaci).
  • Metody statistické analýzy: Jsou použity hlavně deskriptivní statistiky. Pro spojité proměnné (jako je věk, hmotnost a hodnoty laboratorních testů) se pro popis používá počet případů, průměr, směrodatná odchylka, medián, minimum a maximum. Pro kategorické proměnné (jako je pohlaví, skóre ECOG, stadium nádoru a stav odpovědi) se pro popis používá frekvence a procento (složení). Pro primární koncový bod míry pCR a míry MPR, ORR a míry R0 resekce v sekundárních koncových bodech se vypočítá bodový odhad (výskyt ve vzorku) a jeho odpovídající 95% interval spolehlivosti (CI). Pro časové koncové body (doba bez události EFS a celkové přežití OS) je použita Kaplanova-Meierova metoda pro analýzu přežití. Jsou hlášeny medián EFS a medián OS (pokud jsou data zralá) a jsou vypočteny míry přežití v konkrétních časových bodech (jako je 3letá míra EFS a 5letá míra OS) a jejich 95% CI. Pro analýzu bezpečnosti jsou systematicky shrnuty a uvedeny všechny AE a SAE shromážděné v bezpečnostní analytické sadě (SAS). Výskyt AE, příčinná souvislost se studovaným lékem ("určitě související", "pravděpodobně související" a "možná související" jsou kombinovány a vypočteny jako nežádoucí reakce související s lékem), podíl událostí vedoucích k úpravě dávky, přerušení nebo trvalému ukončení a výsledek událostí jsou hlášeny podle kategorie (podle orgánového systému) a stupně (podle CTCAE 1 - 5).

Význam výzkumu

Protokol studie TD - ENSEMBLE je podrobný a design je rigorózní, systematicky plánující každý odkaz od pozadí projektu po statistickou analýzu dat. Prostřednictvím této jednoramenné, multicentrické, prospektivní průzkumné studie si klade za cíl poskytnout předběžné, ale klíčové vysoce kvalitní důkazy založené na medicíně založené na důkazech pro účinnost (zejména míru pCR) a bezpečnost ensartinibu v kombinaci s chemoterapií pro neoadjuvantní léčbu ALK-pozitivního nemalobuněčného karcinomu plic ve stadiu II - IIIB (N2), čímž položí základ pro případné následné potvrzovací studie.