Neoadjuvant terapi med ensartinib kombineret med kemoterapi til ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (TD-ENSEMBLE)

TD-ENSEMBLE-studiet: Et enkelt-armet, multicentret klinisk forsøg om neoadjuvant terapi med ensartinib kombineret med kemoterapi for ALK-positiv NSCLC

Forskningsbaggrund

Dette er et klinisk forsøg igangsat af forskere. Det har til formål at analysere den nuværende behandlingssituation for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i dybden, med fokus på de uopfyldte kliniske behov hos specifikke molekylære subtyper af patientgrupper, og derefter gennemføre et studie om neoadjuvant terapi med ensartinib kombineret med kemoterapi for ALK-positiv NSCLC.

Lungekræft er den førende årsag til kræftrelaterede dødsfald på verdensplan, og NSCLC udgør cirka 80% af alle tilfælde af lungekræft. For patienter, der først diagnosticeres med lokal fremskreden (stadie II-III) NSCLC, er kirurgisk resektion en potentielt helbredende behandling. Men selv om operationen er vellykket, forbliver patienternes langsigtede overlevelsesrate utilfredsstillende. Den 5-årige overordnede overlevelsesrate for patienter med NSCLC i stadie II-IIIA er omkring 36% til 60%. For at forbedre prognosen er platinbaseret dobbelt-lægemiddelkemorapi blevet en af standardbehandlingsregimerne for perioperativ (inklusive neoadjuvant og adjuvant terapi) operabel NSCLC. Storskala meta-analyser har vist, at sammenlignet med kun kirurgi, kan præoperativ neoadjuvant kemoterapi øge den absolutte 5-årige overlevelsesrate med cirka 5% og reducere den relative dødsrisiko med 13%. Men omfanget af denne fordel er begrænset, hvilket indikerer behovet for at udforske mere effektive behandlingsstrategier.

Studiet fokuserer på patienter med NSCLC, der har et positivt anaplastisk lymfom kinase (ALK) fusionsgen, som udgør omkring 3% til 7% af alle NSCLC-tilfælde. Udviklingen af ALK-tyrosinkinasehæmmere (TKIs) har ændret behandlingsparadigmet for fremskreden ALK-positiv NSCLC. Fra første generations crizotinib til de efterfølgende anden- og tredje generations lægemidler har de bragt betydelige overlevelsesforbedringer for fremskredne patienter. Studiepræparatet, ensartinib, er en anden generations ALK-TKI, der er selvstændigt udviklet i Kina. Det kan ikke kun kraftigt hæmme ALK, men har også en hæmmende virkning på c-Met-kinasen. Kliniske studier har vist, at ensartinib har god effekt hos patienter med fremskreden ALK-positiv NSCLC, der er resistente over for crizotinib (den objektive responsrate (ORR) vurderet af uafhængig gennemgang var 52%), og det er blevet godkendt for denne indikation. I det internationale multicenter fase III eXalt3-studie til første-linjes behandling forlængede ensartinib signifikant den mediane progressionsfri overlevelse (mPFS var 31,3 måneder vs. 12,7 måneder) sammenlignet med crizotinib og er også blevet godkendt til første-linjes behandling.

Baseret på den fremragende effekt af ALK-TKI'er ved fremskreden sygdom, er det en rimelig forskningsretning at anvende dem til neoadjuvant behandlingsstadiet før operation. Nogle småskala studier eller caserapporter har udforsket potentialet af ALK-TKI'er til neoadjuvant behandling. For eksempel SAKULA-studiet (ceritinib), NAUTIKA1- og ALNEO-studierne (alectinib) og WILDERNESS-studiet (brigatinib). Disse studier viste oprindeligt, at ALK-TKI neoadjuvant behandling kan opnå en relativt høj større patologisk responsrate (MPR, omkring 42% - 66,7%) og patologisk komplet responsrate (pCR, omkring 12% - 44,4%), og sikkerheden er kontrollerbar. Derudover er der caserapporter om, at ensartinib opnår pCR i neoadjuvant behandling, og retrospektive analyser viser en tendens til en høj pCR-rate for ensartinib kombineret med kemoterapi i neoadjuvant behandling.

Derfor har TD-ENSEMBLE-studiet til formål systematisk at evaluere værdien af ensartinib (et målrettet lægemiddel, der er bevist effektivt for fremskreden sygdom) kombineret med et standardiseret kemoterapiregime (pemetrexed + carboplatin) til neoadjuvant behandling af operabel tidlig stadie (stadie II-IIIB, med N2 lymfeknudemetastase) ALK-positiv lungeadenokarcinompatienter.

Forskningsmål og evalueringsendepunkter

• Primært mål: At evaluere den patologiske komplette responsrate (pCR) af ensartinib-kombineret kemoterapiregime. pCR defineres som andelen af patienter, hvor der ikke findes resterende levedygtige kræftceller i den resekerede primære tumor og metastatiske lymfeknuder efter neoadjuvant behandling, som vurderet af patologi. Dette er guldkriteriet for evaluering af effektdybden af neoadjuvant behandling.
• Sekundære mål: At evaluere en række andre effekt- og sikkerhedsindikatorer. Effektindikatorerne omfatter den større patologiske responsrate (MPR, andelen af patienter med resterende levedygtige kræftceller ≤10%), den objektive responsrate (ORR, evalueret ved billeddannelse i henhold til RECIST 1.1-kriterierne), R0-resektionsraten (ingen kræftrester ved den mikroskopiske margin), den begivenhedsfrie overlevelse (EFS, fra indmelding til sygdomsprogression, der hindrer operation, postoperativ recidiv, metastase eller død af enhver årsag), den overordnede overlevelse (OS, fra indmelding til død af enhver årsag) og 3-årig EFS-rate, 5-årig OS-rate og 10-årig OS-rate. Sikkerhedsmålet er at evaluere forekomsten af bivirkninger af det kombinerede regime.
• Udredningsmål: At studere potentielle biomarkører, herunder detektion af de dynamiske ændringer af minimal resterende sygdom (MRD) før og efter neoadjuvant behandling, analyse af co-mutationsstatus for andre gener udover ALK-fusionen på baseline og analyse af korrelationen mellem disse faktorer og effekt.

Studiedesign

• Studietype og stikprøvestørrelse: Et enkelt-armet, multicentret, prospektivt, to-trins udredende klinisk studiodesign anvendes. Den planlagte totale stikprøvestørrelse er 20 patienter, og Simons to-trins indmeldingsstrategi anvendes. I første trin indmeldes 5 patienter. Efter at disse 5 patienter har gennemført neoadjuvant behandling og operation, gennemgår en uafhængig data-sikkerhedsmoniteringskomité eller forskningsteamet sikkerhedsdataene. Hvis der ikke opstår specielle, uventede eller alvorlige bivirkninger (SAEs) relateret til ensartinib hos disse 5 patienter under neoadjuvant behandlingen, fortsætter studiet til andet trin, og de resterende 15 patienter indmeldes. Hvis de ovennævnte sikkerhedsproblemer opstår, indmeldes ingen nye patienter. Stikprøvestørrelsesberegningen er baseret på den forventede pCR-rate af det primære endepunkt. Med henvisning til den tidligere pCR-rate på cirka 4% i den generelle population med neoadjuvant kemoterapi, forventer dette studie, at ensartinib-kombineret kemoterapi øger pCR-raten til 30%. Under signifikansniveauet (alfa = 0,025, ensidet) og teststyrken (power = 90%) kræves der omkring 16 effektive tilfælde. I betragtning af patientdropout udvides den endelige stikprøvestørrelse til 20 for at opretholde tilstrækkelig statistisk styrke.

• Studieforløb

  • Screeningsperiode (inden for 28 dage før indmelding): Potentielle forsøgspersoner skal screenes strengt for at bekræfte, om de opfylder inklusionskriterierne og ikke opfylder eksklusionskriterierne. Nøglescreeningstrin inkluderer underskrivelse af et skriftligt informeret samtykke; være histologisk eller cytologisk diagnosticeret med lungeadenokarcinom gennem biopsivæv (såsom opnået ved bronkoskopi eller punktering); bekræfte at tumoren er ALK-fusionspositiv ved metoder anbefalet af NCCN-retningslinjerne (såsom PCR, FISH, IHC eller NGS); være bekræftet som at have operabelt stadie II-IIIB (N2) i henhold til AJCC 9. udgave TNM-klassificeringssystemet; have mindst én målebar læsion, der opfylder RECIST 1.1-kriterierne bekræftet ved billeddannelse (såsom CT); have en ECOG performance status score på 0 eller 1; gennemgå omfattende hematologiske, biokemiske og organfunktionstests for at sikre evnen til at tolerere behandling og operation; evaluere kardiopulmonal funktion for at bekræfte muligheden for operation; og gennemføre en graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder. Protokollen definerer klart detaljerede eksklusionskriterier, såsom specifikke patologiske typer (pladecellekarcinom, småcellet karcinomkomponenter), en historie med tidligere anti-tumorbehandling, aktive infektioner, alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, en historie med interstitiel lungesygdom, specifikke kardiale kriterier (såsom QTc-intervalforlængelse), graviditet eller amning.
  • Neoadjuvant behandlingsperiode (i alt 9 uger): Indmeldte patienter modtager en 9-ugers neoadjuvant behandling. Behandlingsregimet er 225 mg ensartinib taget oralt en gang dagligt, kombineret med kemoterapi. Pemetrexed (500 mg/m²) og carboplatin (med dosis beregnet i henhold til arealet under blodkoncentration-tidskurven (AUC) = 5-6) administreres intravenøst på første dag af hver 21-dages behandlingscyklus, i alt 3 cyklusser. I denne periode overvåges patienternes sikkerhed og tolerabilitet tæt. En blodprøve udføres en gang om ugen, og en blodbiokemisk test udføres en gang hver 4. uge (ved starten af hver cyklus). Ved afslutningen af den 9-ugers behandling gennemgår patienter billeddannelsesevaluering (primært forstærket bryst-CT) for at vurdere tumorens objektive respons (ORR) i henhold til RECIST 1.1-kriterierne.
  • Kirurgisk periode (inden for 4 uger efter afslutningen af neoadjuvant behandling): En endelig billeddannelsesevaluering udføres 3-5 dage efter gennemførelsen af neoadjuvant behandling for at afgøre muligheden for operation. Efter evalueringen skal patienter gennemgå den planlagte kirurgiske resektion inden for 4 uger, med målet om at opnå en komplet R0-resektion (ingen kræftceller ved den mikroskopiske margin). De resekerede tumorprøver sendes til forskningscenteret (såsom patologiafdelingen på Second Affiliated Hospital of the Air Force Medical University, lederenheden eller patologiafdelingerne på hvert undercenter) til standardiseret patologisk behandling og evaluering. Patologer evaluerer andelen af resterende levedygtige kræftceller i de kirurgiske prøver for at bestemme det primære endepunkt pCR og det sekundære endepunkt MPR. Samtidig registreres kirurgirelaterede oplysninger, såsom operationsmetoden og om en R0-resektion opnås.

  • Postoperativ opfølgningsperiode

    • Sikkerhedsopvågning: En dedikeret 30-dages sikkerhedsopvågning udføres for alle patienter efter den sidste dosis af studiepræparatet for at overvåge nye bivirkninger.
    • Overlevelsesopvågning: Efter operation indgås en langsigtet overlevelsesopvågning for at overvåge sygdomsrecidiv og patientens overlevelsesstatus. Opfølgningsplanen er detaljeret. I det første år efter operation udføres ambulante genundersøgelser hver 3. måned; i andet og tredje år, hver 4. måned; i fjerde og femte år, hver 6. måned; og en gang om året efter 5 år. Genundersøgelsesindholdet inkluderer bryst-CT, abdominal CT og serumtumormarkørprøver. Hoved-MRI-undersøgelser planlægges i 6. og 12. måned af det første år efter operation, 4. måned af andet år og 4. måned af tredje år. Knoglescanninger udføres efter klinisk behov. Opfølgningsperioden fortsætter, indtil sygdomsrecidiv/progression bekræftes, patienten tilbagetrækker informeret samtykke, død indtræffer, patienten tabes til opfølgning, eller studiet afsluttes. Gennem denne opfølgning indsamles langsigtede effektdata såsom begivenhedsfri overlevelse (EFS) og overordnet overlevelse (OS).

• Effektevaluering

  • Primært effektendepunkt: Den patologiske komplette responsrate (pCR), det vil sige andelen af patienter, hvor der ikke findes levedygtige kræftceller i den resekerede primære tumor og alle regionale lymfeknuder efter neoadjuvant behandling.
  • Sekundære effektendepunkter: Inkluderer den større patologiske responsrate (MPR, resterende levedygtige kræftceller ≤10%), den objektive responsrate (ORR, billeddannings-evalueret komplet respons (CR) + delvis respons (PR)), R0-resektionsraten, den begivenhedsfrie overlevelse (EFS), den overordnede overlevelse (OS) og overlevelsesraterne på forskellige tidspunkter (såsom 3-årig EFS-rate og 5-årig OS-rate).
  • Sikkerhedsevaluering: Alle observerede bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) graderes for alvorlighed (grad 1-5) i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0. Den kausale sammenhæng mellem AEs og forsøgspræparatet bedømmes af undersøgeren i henhold til foruddefinerede kriterier (såsom tidssekvens, kendte lægemiddelreaktionstyper, de-challenge eller re-challenge reaktioner) og opdeles i fem niveauer: "definitivt relateret", "sandsynligvis relateret", "muligvis relateret", "muligvis ikke relateret" og "ikke relateret". Protokollen giver detaljerede definitioner, rapporteringsprocedurer, tidsfrister (rapport inden for 24 timer) og håndteringsprincipper for SAEs. Den giver også "Håndteringsretningslinjer for ensartinib-bivirkninger", som giver specifikke dosisjusterings- og medicinske behandlingsforslag for almindelige bivirkninger.

• Dataanalyse

  • Analysepopulationer: Tre analysepopulationer defineres. Den fulde analysesæt (FAS, intention-to-treat (ITT) analysesæt, inkluderer alle forsøgspersoner, der underskrev det informerede samtykke og modtog mindst én dosis af studiepræparatet. Det er hovedpopulationen til effektanalyse. For manglende effektendepunktsdata på grund af årsager som tilbagetrækning anvendes "last observation carried forward (LOCF)"-metoden til imputering). Per-protokol sæt (PPS, en delmængde af FAS, inkluderer forsøgspersoner, der strengt fulgte studioprotokollen, havde god compliance, ingen større protokolafficeringer og gennemførte nøgleevalueringer. Det bruges til at understøtte analyseresultaterne af FAS og afspejle effekten af interventionen under ideelle forhold, fungerende som en følsomhedsanalyse). Sikkerhedsanalysessæt (SAS, inkluderer alle forsøgspersoner, der modtog mindst én dosis af studiepræparatet og havde mindst én post-lægemiddel sikkerhedsregistrering. Alle sikkerhedsanalyser er baseret på denne population).
  • Statistiske analysemetoder: Beskrivende statistik anvendes primært. For kontinuerte variable (såsom alder, vægt og laboratorietestværdier) anvendes antal tilfælde, gennemsnit, standardafvigelse, median, minimum og maksimum til beskrivelse. For kategoriske variable (såsom køn, ECOG-score, tumorstadium og responsstatus) anvendes frekvens og procentdel (sammensætningsforhold) til beskrivelse. For det primære endepunkt pCR-rate og MPR-rate, ORR og R0-resektionsrate i de sekundære endepunkter beregnes punktestimatet (forekomsten i stikprøven) og dets tilsvarende 95% konfidensinterval (CI). For tid-til-begivenhed endepunkter (begivenhedsfri overlevelse EFS og overordnet overlevelse OS) anvendes Kaplan-Meier-metoden til overlevelsesanalyse. Den mediane EFS og mediane OS (hvis dataene er modne) rapporteres, og overlevelsesraterne på specifikke tidspunkter (såsom 3-årig EFS-rate og 5-årig OS-rate) og deres 95% CI beregnes. For sikkerhedsanalysen opsummeres og opregnes alle AEs og SAEs indsamlet i sikkerhedsanalysessættet (SAS) systematisk. Forekomsten af AEs, den kausale sammenhæng med studiepræparatet ("definitivt relateret", "sandsynligvis relateret" og "muligvis relateret" kombineres og beregnes som lægemiddelrelaterede bivirkninger), andelen af begivenheder, der fører til dosisjustering, suspension eller permanent afbrydelse, og udfaldet af begivenheder rapporteres efter kategori (efter organsystem) og grad (efter CTCAE 1-5).

Forskningsbetydning

TD-ENSEMBLE-studieprotokollen er detaljeret og designet er stringent, systematisk planlægning af hvert led fra projektbaggrund til datastatistisk analyse. Gennem dette enkelt-armede, multicentrede, prospektive udredningsstudie sigter det mod at give foreløbige, men afgørende højniveau evidensbaserede medicinske beviser for effekten (især pCR-raten) og sikkerheden af ensartinib kombineret med kemoterapi til neoadjuvant behandling af stadie II-IIIB (N2) ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft, og lægger grundlaget for efterfølgende mulige bekræftelsesstudier.