Prédiction et prévention des infections du sang après une transplantation rénale (PREDICT)

CONTEXTE On estime que plus de 500 000 adultes au Danemark vivent avec une maladie rénale chronique. La maladie rénale chronique peut évoluer, et sa manifestation la plus sévère est l'insuffisance rénale. La transplantation rénale (TR) est le traitement préféré pour les patients en insuffisance rénale en raison d'une espérance de vie plus longue par rapport aux autres options de traitement, y compris la dialyse

(1). Près de 3500 personnes au Danemark vivent avec un rein transplanté, et 250-300 personnes reçoivent une TR chaque année. Cependant, la TR comporte le risque de rejet du greffon, qui survient chez plus de 20% des receveurs de TR et peut conduire à l'échec du greffon (2). Pour contrer le risque de rejet, les receveurs de TR reçoivent un traitement immunosuppresseur à vie, ce qui, en retour, augmente le risque d'infections (3).

Les infections sont fréquentes après la TR et peuvent être des complications graves. Ainsi, l'incidence de toute infection dans la première année après la TR est >80%, et les infections sont une cause majeure de mortalité (4,5). Les infections du sang (bactériémies) sont particulièrement préoccupantes en raison d'une mortalité élevée, et elles sont associées à un risque accru d'échec du greffon (6,7). Les investigateurs ont précédemment trouvé une incidence cumulative de bactériémies chez les receveurs de TR de 11,8% dans la première année post-transplantation, avec une bactériémie à 30 jours chez les receveurs de TR souvent secondaire à des infections urinaires et dominée par des bactéries de l'ordre des Enterobacterales (6,8,9). Les infections urinaires sont la complication infectieuse la plus courante chez les receveurs de TR, et >20% des receveurs de TR ont des infections urinaires récurrentes (10). Les investigateurs et d'autres ont précédemment identifié les infections urinaires, l'âge avancé, les comorbidités, les rejets aigus et la neutropénie comme facteurs de risque de bactériémie post-transplantation (7,8). Pour prévenir les bactériémies chez les receveurs de TR, un dépistage de la bactériurie a été suggéré. Cependant, un essai clinique randomisé incluant 112 receveurs de TR n'a montré aucun effet d'un dépistage universel de la bactériurie et d'un traitement systématique de la bactériurie asymptomatique sur l'incidence de la pyélonéphrite (11). De plus, l'American Society of Transplantation (AST) Infectious Diseases Community of Practice recommande de limiter le dépistage de la bactériurie asymptomatique chez les receveurs de TR au premier mois post-transplantation en raison d'un manque de preuves d'efficacité (12). En conclusion, le dépistage universel de la bactériurie ne fonctionne pas, et de nouvelles méthodes pour prévenir les bactériémies chez les receveurs de TR sont hautement nécessaires. Nous aborderons cette lacune de connaissances en utilisant une approche basée sur le risque où nous identifierons et traiterons les individus à haut risque.

OBJECTIF PRINCIPAL ET NOUVEAUTÉ Les investigateurs mèneront un essai randomisé multicentrique national en double aveugle contre placebo pour tester l'effet de la pivmécillinam prophylactique chez les receveurs de TR à haut risque (n=150) sur l'incidence des bactériémies dans les 6 premiers mois post-transplantation.

Les receveurs de TR à haut risque seront sélectionnés en utilisant un modèle de prédiction déjà développé pour identifier les receveurs de TR avec une incidence de bactériémies de 25% dans la première année post-transplantation. Cette approche n'a jamais été étudiée auparavant, et l'étude est très novatrice avec un fort potentiel pour prévenir les bactériémies et améliorer la santé des receveurs de TR.

HYPOTHÈSE PRINCIPALE Les investigateurs émettent l'hypothèse que l'utilisation d'antibiotiques prophylactiques ciblés chez les receveurs de TR à haut risque diminuera l'incidence des bactériémies post-transplantation.

CONCEPTION DE L'ESSAI L'étude est un essai randomisé multicentrique national en double aveugle contre placebo. Les participants sont randomisés individuellement avec un ratio d'allocation 1:1 stratifié par site d'étude. Les caractéristiques cliniques seront obtenues à partir des registres nationaux, du registre Scandiatransplant, des dossiers patients et de la microbiologie de la base de données microbiologique danoise MiBa (13).

CADRE DE L'ÉTUDE L'étude est ancrée au Rigshospitalet, et elle sera menée dans les trois centres au Danemark responsables de la TR : Rigshospitalet, Aarhus University Hospital et Odense University Hospital. Les participants seront recrutés lors du suivi dans ces centres.

CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ Critères d'inclusion : Receveurs de TR adultes (>18 ans) à haut risque de bactériémie dans la première année post-TR. Les receveurs à haut risque de bactériémie seront définis comme ceux appartenant à un groupe avec une incidence prédite de bactériémies de 25% dans la première année post-transplantation selon le modèle de prédiction.

Critères d'exclusion : Receveurs incapables de donner un consentement éclairé ou ayant des contre-indications au traitement par pivmécillinam, y compris une allergie aux antibiotiques bêta-lactamines.

INTERVENTION Les bactériémies dans la première année post-TR sont principalement causées par des bactéries de l'ordre des Enterobacterales(6,8,9), et dans notre centre >65% de toutes les bactériémies sont causées par des Enterobacterales (FIG.2B, 8). Le traitement de choix au Danemark est les antibiotiques bêta-lactamines couvrant les bactéries à Gram négatif, comme la pivmécillinam. Malgré des problèmes croissants avec les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), >80% des Enterobacterales dans notre centre sont sensibles à la pivmécillinam. Dans cette étude, les investigateurs ont donc sélectionné la pivmécillinam comme intervention. La durée de l'intervention est basée sur l'incidence des bactériémies chez les receveurs de TR au Rigshospitalet de 2010 à 2019. L'intervention débutera un mois post-transplantation car de nombreux receveurs de TR reçoivent des antibiotiques prophylactiques immédiatement après la transplantation, et la composition des pathogènes est plus diversifiée le premier mois, avec moins de bactéries sensibles à la pivmécillinam (8).

À un mois post-transplantation, 150 receveurs à haut risque seront randomisés 1:1 soit à :

• Le groupe d'intervention (n=75), qui recevra de la pivmécillinam 400 mg une fois par jour des mois 1 à 6 post-transplantation.
• Le groupe témoin (n=75), qui recevra un placebo une fois par jour des mois 1 à 6 post-transplantation.

CRITÈRES DE JUGEMENT

Le critère principal est la bactériémie à Enterobacterales durant les 1-6 premiers mois post-transplantation. Les critères secondaires comprennent les suivants et sont évalués à 6 mois post-transplantation, sauf indication contraire :

• Issues sévères : Mortalité toutes causes, hospitalisations, et perte du greffon ou diminution de 50% de la fonction du greffon mesurée par le DFGe.
• Issues infectieuses : Infections urinaires à Enterobacterales et incidence de toutes les infections urinaires et bactériémies.
• Issues liées à l'utilisation d'antibiotiques : Incidence d'infections avec des organismes multirésistants ou Clostridium difficile (C. diff)
• Événements indésirables graves conformément aux directives International Council of Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP).
• Issues rapportées par les patients : Qualité de vie rapportée par les patients (14).

Une préoccupation lors de l'utilisation d'antibiotiques à long terme est le développement de résistances. Comme critère exploratoire, les investigateurs détermineront l'impact de la pivmécillinam sur le microbiome et le résistome urinaires pour évaluer davantage les altérations subcliniques du microbiome et de la résistance.

PARTICIPANTS ET CONCEPTION DE L'ÉTUDE (FIG. 1) L'éligibilité à l'essai est évaluée un mois post-transplantation, où les receveurs à haut risque sont inclus et randomisés.

Les participants à l'étude seront suivis pendant 5 mois après l'inclusion (jusqu'à 6 mois post-transplantation).

Les participants à l'étude auront trois visites d'étude : À l'inclusion, après deux mois et après 5 mois.

Des cultures urinaires avec profils de résistance seront collectées lors des trois visites.

De plus :

1. À l'inclusion, les participants répondront à un questionnaire concernant la qualité de vie (14). De plus, examen des dossiers patients.
2. À deux mois, l'observance du traitement de l'étude et les effets secondaires potentiels seront évalués.
3. À cinq mois, tous les participants répondront à des questionnaires liés à la qualité de vie (14), l'observance et les effets secondaires.

L'examen des dossiers patients pour la fonction du greffon, les médicaments, les épisodes de rejet, la microbiologie (bactériémies, infections urinaires, organismes multirésistants et C. diff), la mortalité toutes causes et les hospitalisations sera effectué au départ et à la visite des 5 mois.

MICROBIOME ET RÉSISTOME Aux visites de départ et de 5 mois, 5 ml d'urine du milieu du jet seront collectés pour l'évaluation du microbiome et du résistome. L'ADN métagénomique sera extrait en utilisant le kit Qiagen Biostic Bacteremia et un séquençage métagénomique shotgun sera réalisé. Après extraction d'ADN et préparation de bibliothèque Illumina, le séquençage sera effectué sur l'Illumina NovaSeqXPlus au Norwegian Sequencing Centre, Oslo, Norvège. Les lectures métagénomiques seront traitées comme décrit (15). Diversité et caractérisation fonctionnelle des microbiomes intestinal et urinaire : Les investigateurs évalueront l'impact de la pivmécillinam sur la composition taxonomique globale du microbiome urinaire en utilisant le séquençage métagénomique shotgun. Le profilage taxonomique sera effectué avec MetaPhlAn, et le profilage fonctionnel et des voies avec HUMAnN3. La diversité alpha microbienne sera quantifiée en utilisant quatre indices : richesse, Shannon, Simpson et Gini. La diversité bêta sera évaluée en utilisant les métriques de distance UniFrac pondérée et non pondérée comme précédemment décrit (16).

Le résistome urinaire sera profilé en utilisant des approches complémentaires au niveau des lectures et résolues au niveau du génome. Au niveau des lectures, le profilage du résistome sera effectué avec ARGs-OAP v3.0 et la base de données Structured Antibiotic Resistance Gene (SARG) (17), qui classe les gènes de résistance aux antibiotiques (ARG) par type et sous-type. Les abondances d'ARG seront normalisées à l'abondance du gène ARNr 16S.

TAILLE D'ÉCHANTILLON ET PUISSANCE Les investigateurs ont développé un modèle de prédiction comprenant l'âge, le sexe, le type de traitement immunosuppresseur d'induction et les infections urinaires dans les premiers mois post-TR. Ce modèle peut identifier un sous-groupe de receveurs de TR à haut risque avec une incidence de bactériémies de 25% dans la première année post-TR par rapport à un groupe à faible risque de 6%. Dans la période d'intervention (2-6 mois post-TR), l'incidence est de 23% dans le groupe à haut risque. La prévention par antibiotiques est généralement très efficace, et sur la base de bactériémies précédentes chez les receveurs de TR (8), les investigateurs s'attendent à une réduction de 76% des bactériémies dans les 2-6 premiers mois. Pour comparaison, l'utilisation de Bactrim réduit l'occurrence de Pneumocystis jirovecii de 85%. En supposant une incidence de bactériémies de 23% chez les receveurs à haut risque à 2-6 mois post-TR, et un alpha de 0,05 (bilatéral), les investigateurs pourront détecter une diminution de 76% avec 61 receveurs dans chaque bras (total n=122) avec une puissance (1-bêta) de 0,80. Pour tenir compte des abandons et d'une survie à un an du patient et du greffon de 98% et 96%, respectivement (8,15), les investigateurs visent à inclure 75 receveurs dans chaque bras (total 150).

STATISTIQUES Les critères principaux (l'incidence des bactériémies à Enterobacterales) seront calculés à la fois en intention de traiter et en analyses per-protocole en utilisant le test de Gray pour les différences d'incidences cumulatives.

De plus, les investigateurs effectueront des analyses en intention de traiter pour les critères secondaires.

Les plans d'analyses statistiques seront spécifiés et rendus publics avant les analyses de données.

Les plans d'analyses statistiques incluront des listes de covariables, l'évaluation des mesures d'efficacité secondaires, l'ajout d'interactions potentielles et d'analyses de sous-groupes. Les données de base seront décrites par groupe de traitement, et les investigateurs considéreront la variation de la réponse au traitement par site de recrutement.