A véráramfertőzések előrejelzése és megelőzése vesetranszplantáció után (PREDICT)

HÁTTÉR Becslések szerint Dániában több mint 500 000 felnőtt él krónikus vesebetegséggel. A krónikus vesebetegség progresszíven súlyosbodhat, és legrosszabb esetben veseelegtelenséghez vezethet. A vesetranszplantáció (KTx) a veseelegtelenségben szenvedő betegek előnyben részesített kezelési módja, mivel hosszabb várható élettartamot biztosít a többi kezelési lehetőséggel, köztük a dialízissel szemben

(1). Dániában közel 3500 ember él transzplantált vesével, és évente 250-300 ember kap KTx-t. A KTx azonban hordozza az allograft elutasításának kockázatát, amely a KTx recipiensek több mint 20%-ánál fordul elő, és a transzplantátum elvesztéséhez vezethet (2). A transzplantátum elutasításának kockázatának csökkentésére a KTx recipiensek élethosszig tartó immunszuppresszív gyógyszert kapnak, ami viszont növeli a fertőzések kockázatát (3).

A fertőzések gyakoriak KTx után, és súlyos szövődmények lehetnek. Így a KTx utáni első évben bármilyen fertőzés előfordulási gyakorisága meghaladja a 80%-ot, és a fertőzések a mortalitás egyik vezető oka (4,5). A véráram fertőzések (BSI) különösen aggodalomra adnak okot a magas mortalitás miatt, és a BSI növelt kockázattal jár a transzplantátum elvesztésére (6,7). A kutatók korábban 11,8%-os kumulatív BSI incidenciát találtak KTx recipienseknél a transzplantáció utáni első évben, a 30 napos BSI a KTx recipienseknél gyakran a húgyúti fertőzések következménye, és az Enterobacterales rendű baktériumok dominálnak (6,8,9). A húgyúti fertőzések a leggyakoribb fertőzéses szövődmények a KTx recipienseknél, és a KTx recipiensek több mint 20%-ánál ismétlődő húgyúti fertőzések fordulnak elő (10). A kutatók és mások korábban a húgyúti fertőzéseket, magasabb életkort, társbetegségeket, akut elutasításokat és neutropéniát találták a BSI kockázati tényezőinek transzplantáció után (7,8). A BSI megelőzése érdekében a KTx recipienseknél a bakteriuria szűrését javasolták. Azonban egy randomizált klinikai vizsgálat, amely 112 KTx recipienst tartalmazott, nem mutatott hatást az univerzális bakteriuria szűrésre és az aszimptomatikus bakteriuria rendszeres kezelésére a pyelonephritis incidenciájára (11). Továbbá az Amerikai Transzplantációs Társaság (AST) Fertőző Betegségek Gyakorlati Közössége a hatékonyság hiányában ajánlja az aszimptomatikus bakteriuria szűrésének korlátozását a KTx recipienseknél a transzplantáció utáni első hónapra (12). Összefoglalva, az univerzális bakteriuria szűrés nem működik, és új módszerek a BSI megelőzésére a KTx recipienseknél nagyon szükségesek. Ezt a tudáshiányt egy kockázatalapú megközelítéssel fogjuk megcélozni, ahol azonosítjuk és kezeljük a magas kockázatú egyéneket.

FŐ CÉL ÉS ÚJDONSÁG A kutatók egy országos, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot végeznek, hogy teszteljék a profilaktikus pivmecillinam hatását magas kockázatú KTx recipienseknél (n=150) a BSI incidenciájára a transzplantáció utáni első 6 hónapban.

A magas kockázatú KTx recipiensek kiválasztása egy már kidolgozott predikciós modell segítségével történik, amely azonosítja a KTx recipienseket, akiknél a BSI incidenciája 25% a transzplantáció utáni első évben. Ezt a megközelítést korábban nem vizsgálták, és a tanulmány nagyon újszerű, magas potenciállal rendelkezik a BSI megelőzésére és az egészség javítására a KTx recipienseknél.

FŐ HIPOTÉZIS A kutatók azt feltételezik, hogy a célzott profilaktikus antibiotikumok alkalmazása a magas kockázatú KTx recipienseknél csökkenti a BSI incidenciáját transzplantáció után.

VIZSGÁLATI TERVEZÉS A vizsgálat egy országos, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat. A résztvevők egyénileg randomizáltak, 1:1 allokációs aránnyal, a vizsgálati helyek szerint rétegzett. A klinikai jellemzőket nemzeti nyilvántartásokból, a Scandiatransplant nyilvántartásból, valamint a beteglapokból és a mikrobiológiai adatokból a dán mikrobiológiai adatbázis, a MiBa (13) szolgáltatja.

VIZSGÁLATI KÖRNYEZET A vizsgálat a Rigshospitaletben van elhelyezve, és Dánia mindhárom KTx-ért felelős központjában megvalósul: a Rigshospitaletben, az Aarhusi Egyetemi Kórházban és az Odense-i Egyetemi Kórházban. A résztvevők a követés során kerülnek felvételre ezeken a központokon.

RÉSZVÉTELI KRITÉRIUMOK Befogadási kritériumok: Felnőtt (>18 éves) KTx recipiensek, akik magas kockázatúak a BSI-re a KTx utáni első évben. A magas BSI kockázatú recipiensek azok, akik a predikciós modell szerint egy olyan csoporthoz tartoznak, amelyben a BSI incidenciája 25% a transzplantáció utáni első évben.

Kizárási kritériumok: Azok a recipiensek, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni, vagy ellenjavallatuk van a pivmecillinam kezelésre, beleértve a béta-laktám antibiotikumokra való allergiát.

INTERVENCIÓ A KTx utáni első évben a BSI főként az Enterobacterales rendű baktériumok okozzák (6,8,9), és központunkban az összes BSI több mint 65%-át az Enterobacterales okozza (2B. ábra, 8). Dániában az elsődleges kezelés a Gram-negatív baktériumokat lefedő béta-laktám antibiotikumok, mint például a pivmecillinam. Az ESBL (kiterjesztett spektrumú béta-laktamáz) problémái ellenére központunkban az Enterobacterales több mint 80%-a érzékeny a pivmecillinamra. Ebben a vizsgálatban a kutatók ezért a pivmecillinamot választották intervencióként. Az intervenció időtartama a KTx BSI incidenciáján alapul a Rigshospitaletben 2010-2019 között. Az intervenció egy hónappal a transzplantáció után kezdődik, mivel sok KTx kap profilaktikus antibiotikumot közvetlenül a transzplantáció után, és az első hónapban a patogének összetétele változatosabb, kevesebb pivmecillinam-érzékeny baktériummal (8).

Egy hónappal a transzplantáció után 150 magas kockázatú recipienst randomizálnak 1:1 arányban:

• Az intervenciós csoport (n=75), amely pivmecillinamot kap 400 mg napi egyszeri adagolásban a transzplantáció utáni 1-6. hónapokban.
• A kontrollcsoport (n=75), amely placebót kap napi egyszer a transzplantáció utáni 1-6. hónapokban.

KIINDULÓPONTOK

A primer kiindulópont az Enterobacterales BSI a transzplantáció utáni első 1-6 hónapban. A szekunder kiindulópontok a következőket tartalmazzák, és a transzplantáció utáni 6. hónapban értékelik, kivéve, ha másként nem jelezzük:

• Súlyos kiindulópontok: Összes okból származó mortalitás, kórházi felvételek, transzplantátum elvesztése vagy 50%-os csökkenés a transzplantátum funkciójában, az eGFR-ként mérve.
• Fertőzéses kiindulópontok: Enterobacterales húgyúti fertőzések és az összes húgyúti fertőzés és BSI incidenciája.
• Antibiotikumok használatához kapcsolódó kiindulópontok: Multirezisztens organizmusok vagy Clostridium difficile (C. diff) fertőzések incidenciája
• Súlyos mellékhatások a Nemzetközi Harmonizációs Tanács-Jó Klinikai Gyakorlat (ICH-GCP) irányelveinek megfelelően.
• Beteghez kapcsolódó kiindulópontok: A betegek által jelentett életminőség (14).

Az antibiotikumok hosszú távú használatakor aggodalomra ad okot a rezisztencia kialakulása. Mint feltáró kiindulópont, a kutatók meghatározzák a pivmecillinam hatását a húgy mikrobiómjára és rezisztómjára, hogy tovább értékeljék a mikrobióm és rezisztencia szubklinikus változásait.

RÉSZTVEVŐK ÉS VIZSGÁLATI TERVEZÉS (1. ÁBRA) A vizsgálati jogosultságot egy hónappal a transzplantáció után értékelik, ahol a magas kockázatú recipienseket bevonják és randomizálják.

A vizsgálati résztvevőket 5 hónapon keresztül követik a bevonást követően (a transzplantáció utáni 6. hónapig).

A vizsgálati résztvevőknek három vizsgálati látogatása lesz: Bevonáskor, két hónap után és 5 hónap után.

Húgytenyésztések rezisztencia mintákkal mindhárom látogatáskor gyűjtésre kerülnek.

Ezenkívül:

1. Bevonáskor a résztvevők kérdőívet töltenek ki az életminőségről (14). Ezenkívül a beteglapok áttekintése.
2. Két hónapnál a vizsgálati gyógyszer betartását és lehetséges mellékhatásokat értékelik.
3. Öt hónapnál minden résztvevő kitölti az életminőséggel (14), betartással és mellékhatásokkal kapcsolatos kérdőíveket.

A beteglapok áttekintése a transzplantátum funkciójára, gyógyszerekre, elutasítási epizódokra, mikrobiológiára (BSI, húgyúti fertőzések, multirezisztens organizmusok és C. diff), valamint az összes okból származó mortalitásra és kórházi felvételekre alapállapotban és az 5 hónapos látogatáskor történik.

MIKROBIÓM ÉS REZISZTÓM Alapállapotban és az 5 hónapos látogatásokon 5 ml középhúgy mintát gyűjtenek a mikrobióm és rezisztóm értékelésére. A metagenomikus DNS-t a Qiagen Biostic Bacteremia Kit segítségével nyerik ki, és shotgun metagenomikus szekvenálást végeznek. A DNS kinyerése és az Illumina könyvtár előkészítése után a szekvenálást az Illumina NovaSeqXPlus-on végezik a Norvég Szekvenálási Központban, Oslóban, Norvégiában. A metagenomikus olvasatokat a leírtak szerint dolgozzák fel (15). A bél- és húgy mikrobiómok diverzitása és funkcionális jellemzése: A kutatók értékelik a pivmecillinam hatását a húgy mikrobióm globális taxonómiai összetételére shotgun metagenomikus szekvenálással. A taxonómiai profilozást a MetaPhlAn, a funkcionális és útvonalprofilozást a HUMAnN3 végzi. A mikrobiológiai alfa diverzitást négy indexszel kvantifikálják: gazdagság, Shannon, Simpson és Gini. A béta diverzitást súlyozott és súlyozatlan UniFrac távolságmetrikákkal értékelik, ahogy korábban leírták (16).

A húgy rezisztómját komplementer olvasat-szintű és genom-feloldott megközelítésekkel profilozzák. Olvasat szinten a rezisztóm profilozást az ARGs-OAP v3.0 és a Strukturált Antibiotikum Rezisztencia Gén (SARG) adatbázis (17) végzi, amely az antibiotikum rezisztencia géneket (ARG) típus és altípus szerint osztályozza. Az ARG mennyiségeket normalizálják a 16S rRNA gén mennyiséghez.

MINTA MÉRET ÉS ERŐ A kutatók kidolgoztak egy predikciós modellt, amely az életkort, nemet, indukciós immunszuppresszív kezelés típusát és a húgyúti fertőzéseket tartalmazza a KTx utáni első hónapokban. Ez a modell azonosít egy magas kockázatú KTx recipiensek alcsoportját, akiknél a BSI incidenciája 25% a KTx utáni első évben, szemben egy alacsony kockázatú csoport 6%-ával. Az intervenciós időszakban (KTx utáni 2-6 hónap) az incidencia 23% a magas kockázatú csoportban. Az antibiotikumokkal történő megelőzés általában nagyon hatékony, és korábbi KTx recipiensek BSI alapján (8) a kutatók 76%-os csökkenést várnak a BSI-ben az első 2-6 hónapban. Összehasonlításképpen a Bactrim használata 85%-kal csökkenti a Pneumocystis jirovecii előfordulását. Feltételezve, hogy a BSI incidenciája 23% a magas kockázatú recipienseknél a KTx utáni 2-6 hónapban, és alfa 0,05 (kétoldali), a kutatók képesek lesznek észlelni egy 76%-os csökkenést 61 recipienssel mindkét csoportban (összesen n=122) 0,80 erővel (1-beta). A kiesések és az egyéves beteg- és transzplantátum túlélési arányok (98% és 96% (8,15)) figyelembevételével a kutatók 75 recipienst céloznak mindkét csoportban (összesen 150).

STATISZTIKA A primer kiindulópontokat (az Enterobacterales BSI incidenciája) szándék-kezelés és protokoll szerinti elemzésekben is kiszámítják Gray tesztjével a kumulatív incidenciák különbségeire.

Ezenkívül a kutatók szándék-kezelés elemzéseket végeznek a szekunder kiindulópontokra.

A statisztikai elemzési terveket meghatározzák és nyilvánosan elérhetővé teszik az adatelemzés előtt.

A statisztikai elemzési tervek magukban foglalják a kovariánsok listáját, a szekunder hatékonysági mutatók értékelését, potenciális interakciók és alcsoport elemzések hozzáadását. Az alapadatok a kezelési csoportok szerint lesznek leírva, és a kutatók figyelembe veszik a kezelésre adott válasz változását a felvételi hely szerint.