Prediksjon og forebygging av blodstrømsinfeksjoner etter nyretransplantasjon (PREDICT)

BAKGRUNN Det anslås at >500 000 voksne i Danmark lever med kronisk nyresykdom. Kronisk nyresykdom kan progredere, og den mest alvorlige manifestasjonen av kronisk nyresykdom er nyresvikt. Nyretransplantasjon (KTx) er den foretrukne behandlingen for pasienter med nyresvikt på grunn av en lengre forventet levealder sammenlignet med andre behandlingsalternativer, inkludert dialyse

(1). Nesten 3500 personer i Danmark lever med et transplantert nyre, og 250-300 personer mottar en KTx hvert år. Imidlertid innebærer KTx risiko for allotransplantatavstøting, som forekommer hos over 20% av KTx-mottakere og kan føre til transplantatsvikt (2). For å motvirke risikoen for transplantatavstøting, mottar KTx-mottakere livslang immundempende medikasjon, som igjen øker risikoen for infeksjoner (3).

Infeksjoner er hyppige etter KTx og kan være alvorlige komplikasjoner. Dermed er forekomsten av enhver infeksjon i det første året etter KTx >80%, og infeksjoner er en ledende årsak til dødelighet (4,5). Blodstrømsinfeksjoner (BSI) er spesielt bekymringsfullt på grunn av høy dødelighet, og BSI er assosiert med økt risiko for transplantatsvikt (6,7). Forskerne har tidligere funnet en kumulativ forekomst av BSI hos KTx-mottakere på 11,8% i det første året etter transplantasjon, med en 30-dagers BSI i KTx-mottakere er ofte sekundær til urinveisinfeksjoner og dominert av bakterier i Enterobacterales-ordenen (6,8,9). Urinveisinfeksjoner er den vanligste infeksjonskomplikasjonen hos KTx-mottakere, og >20% av KTx-mottakere har tilbakevendende urinveisinfeksjoner (10). Forskerne og andre har tidligere funnet urinveisinfeksjoner, høyere alder, komorbiditet, akutt avstøting og neutropeni å være risikofaktorer for BSI etter transplantasjon (7,8). For å forebygge BSI hos KTx-mottakere har screening for bakteriuri blitt foreslått. Imidlertid viste en randomisert klinisk studie som inkluderte 112 KTx-mottakere ingen effekt av universell screening for bakteriuri og systematisk behandling av asymptomatisk bakteriuri på forekomsten av pyelonefritt (11). Videre anbefaler American Society of Transplantation (AST) Infectious Diseases Community of Practice å begrense screening for asymptomatisk bakteriuri hos KTx-mottakere til den første måneden etter transplantasjon på grunn av mangel på bevis for effektivitet (12). Avslutningsvis fungerer ikke universell screening for bakteriuri, og nye metoder for forebygging av BSI hos KTx-mottakere er sterkt nødvendig. Vi vil adressere dette kunnskapshullet ved å bruke en risikobasert tilnærming der vi identifiserer og behandler høyt risikoutsatte individer.

HOVEDMÅL OG NYHET Forskerne vil gjennomføre en nasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie for å teste effekten av profylaktisk pivmecillinam hos høyt risikoutsatte KTx-mottakere (n=150) på forekomsten av BSI i de første 6 månedene etter transplantasjon.

De høyt risikoutsatte KTx-mottakere vil bli valgt ved bruk av en allerede utviklet prediksjonsmodell for å identifisere KTx-mottakere med en BSI-forekomst på 25% i det første året etter transplantasjon. Denne tilnærmingen har ikke blitt undersøkt før, og studien er svært ny med et høyt potensial for å forebygge BSI og forbedre helsen til KTx-mottakere.

HOVEDHYPOTESE Forskerne antar at bruken av målrettet profylaktisk antibiotika til høyt risikoutsatte KTx-mottakere vil redusere forekomsten av BSI etter transplantasjon.

STUDIEDESIGN Studien er en nasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Deltakere randomiseres individuelt med en 1:1 allokeringsratio stratifisert etter studiesteder. Kliniske egenskaper vil bli hentet fra nasjonale registre, Scandiatransplant-registeret og pasientjournaler og mikrobiologi fra den danske mikrobiologidatabasen MiBa (13).

STUDIESTED Studien er forankret på Rigshospitalet, og den vil bli gjennomført på alle tre sentrene i Danmark som er ansvarlige for KTx: Rigshospitalet, Aarhus Universitetssykehus og Odense Universitetssykehus. Deltakere vil bli rekruttert under oppfølging ved disse sentrene.

INKLUSJONSKRITERIER Inklusjonskriterier: Voksne (>18 år) KTx-mottakere med høy risiko for BSI i det første året etter KTx. Mottakere med høy risiko for BSI vil bli definert som mottakere som tilhører en gruppe med en predikert BSI-forekomst på 25% i det første året etter transplantasjon ved prediksjonsmodellen.

Eksklusjonskriterier: Mottakere som ikke kan gi informert samtykke eller har kontraindikasjoner for pivmecillinam-behandling, inkludert allergi mot beta-laktam antibiotika.

INTERVENSJON BSI i det første året etter KTx er hovedsakelig forårsaket av bakterier i Enterobacterales-ordenen(6,8,9), og i vårt senter >65% av alle BSI er forårsaket av Enterobacterales (FIG.2B, 8). Behandlingsvalget i Danmark er beta-laktam antibiotika som dekker Gram-negative bakterier, som pivmecillinam. Til tross for økende problemer med utvidet spektrum beta-laktamase (ESBL), er >80% av Enterobacterales i vårt senter følsomme for pivmecillinam. I denne studien valgte forskerne derfor pivmecillinam som intervensjonen. Varigheten av intervensjonen er basert på forekomsten av BSI i KTx på Rigshospitalet fra 2010-2019. Intervensjonen vil starte en måned etter transplantasjon siden mange KTx mottar profylaktisk antibiotika umiddelbart etter transplantasjon, og patogensammensetningen er mer mangfoldig i den første måneden, med færre pivmecillinam-følsomme bakterier (8).

Etter en måned etter transplantasjon vil 150 høyt risikoutsatte mottakere bli randomisert 1:1 til enten:

• Intervensjonsgruppen (n=75), som vil motta pivmecillinam 400 mg en gang daglig fra måned 1-6 etter transplantasjon.
• Kontrollgruppen (n=75), som vil motta placebo en gang daglig fra måned 1-6 etter transplantasjon.

UTFALL

Det primære utfallet er Enterobacterales BSI i løpet av de første 1-6 månedene etter transplantasjon. De sekundære utfallene omfatter følgende og vurderes ved 6 måneder etter transplantasjon, med mindre annet er angitt:

• Alvorlige utfall: Dødelighet av alle årsaker, sykehusinnleggelser og transplantattap eller en reduksjon på 50% i transplantatfunksjon målt som eGFR.
• Infeksjonsutfall: Enterobacterales urinveisinfeksjoner og forekomst av alle urinveisinfeksjoner og BSI.
• Utfall relatert til bruk av antibiotika: Forekomst av infeksjoner med multiresistente organismer eller Clostridium difficile (C. diff)
• Alvorlige bivirkninger i samsvar med International Council of Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) retningslinjer.
• Pasientrelaterte utfall: Pasientrapportert livskvalitet (14).

En bekymring ved bruk av langvarig antibiotika er utvikling av resistens. Som et eksplorativt utfall vil forskerne bestemme påvirkningen av pivmecillinam på urinmikrobiomet og resistomet for videre å vurdere subkliniske endringer i mikrobiom og resistens.

DELTAKERE OG STUDIEDESIGN (FIG. 1) Studieegnethet vurderes en måned etter transplantasjon, hvor høyt risikoutsatte mottakere inkluderes og randomiseres.

Studiedeltakerne vil bli fulgt i 5 måneder etter inkludering (til 6 måneder etter transplantasjon).

Studiedeltakere vil ha tre studiebesøk: Ved inkludering, etter to måneder og etter 5 måneder.

Urinkulturer med resistensmønstre vil bli samlet ved alle tre besøkene.

I tillegg:

1. Ved inkludering vil deltakerne svare på et spørreskjema om livskvalitet (14). I tillegg gjennomgåelse av pasientjournaler.
2. Ved to måneder vil overholdelse av studiemedikasjon og potensielle bivirkninger vurderes.
3. Ved fem måneder vil alle deltakere svare på spørreskjemaer relatert til livskvalitet (14), overholdelse og bivirkninger.

Gjennomgåelse av pasientjournaler for transplantatfunksjon, medikasjon, avstøtingsepisoider, mikrobiologi (BSI, urinveisinfeksjoner, multiresistente organismer og C. diff), og dødelighet av alle årsaker, og sykehusinnleggelser vil bli utført ved baseline og ved 5 måneders besøket.

MIKROBIOM OG RESISTOM Ved baseline og 5 måneders besøk vil 5 ml midtstrøm urin bli samlet for vurdering av mikrobiom og resistom. Metagenomisk DNA vil bli ekstrahert ved bruk av Qiagen Biostic Bacteremia Kit og shotgun metagenomisk sekvensering vil bli utført. Etter DNA-ekstraksjon og Illumina bibliotekpreparasjon vil sekvensering bli utført på Illumina NovaSeqXPlus ved Norwegian Sequencing Centre, Oslo, Norge. Metagenomiske reads vil bli prosessert som beskrevet (15). Mangfold og funksjonell karakterisering av tarm- og urinmikrobiomer: Forskerne vil vurdere påvirkningen av pivmecillinam på den globale taksonomiske sammensetningen av urinmikrobiomet ved bruk av shotgun metagenomisk sekvensering. Taksonomisk profilering vil bli utført med MetaPhlAn, og funksjonell og stivelsesprofilering med HUMAnN3. Mikrobiell alfa-mangfold vil bli kvantifisert ved bruk av fire indekser: rikdom, Shannon, Simpson og Gini. Beta-mangfold vil bli evaluert ved bruk av både vektet og uvektet UniFrac avstandsmål som tidligere beskrevet (16).

Urinresistomet vil bli profilert ved bruk av komplementære read-nivå og genome-resolved tilnærminger. På read-nivå vil resistomprofilering bli utført med ARGs-OAP v3.0 og Structured Antibiotic Resistance Gene (SARG) database (17), som klassifiserer antibiotikaresistensgener (ARG) etter type og undertype. ARG-mengder vil bli normalisert til 16S rRNA gen-mengde.

STIKKPRØVESTØRRELSE OG STYRKE Forskerne har utviklet en prediksjonsmodell som består av alder, kjønn, type induksjons immundempende behandling og urinveisinfeksjoner i de første månedene etter KTx. Denne modellen kan identifisere en undergruppe av høyt risikoutsatte KTx-mottakere med en forekomst av BSI på 25% i det første året etter KTx sammenlignet med en lavrisikogruppe på 6%. I intervensjonsperioden (2-6 måneder etter KTx) er forekomsten 23% i høytrisikogruppen. Forebygging med antibiotika er vanligvis svært effektiv, og basert på tidligere BSI hos KTx-mottakere (8), forventer forskerne en 76% reduksjon av BSI i de første 2-6 månedene. Til sammenligning reduserer bruk av Bactrim forekomsten av Pneumocystis jirovecii med 85%. Forutsatt en forekomst av BSI på 23% hos høyt risikoutsatte mottakere i 2-6 måneder etter KTx, og en alfa på 0,05 (tosidig), vil forskerne kunne oppdage en reduksjon på 76% med 61 mottakere i hver arm (total n=122) med en styrke (1-beta) på 0,80. For å ta hensyn til frafall og ett års pasient- og transplantatoverlevelse på henholdsvis 98% og 96% (8,15), har forskerne som mål å inkludere 75 mottakere i hver arm (total 150).

STATISTIKK De primære utfallene (forekomsten av Enterobacterales BSI) vil bli beregnet både som intention-to-treat og per-protocol analyser ved bruk av Gray's test for forskjeller i kumulative forekomster.

I tillegg vil forskerne utføre intention-to-treat analyser for de sekundære utfallene.

Statistiske analyseplaner vil bli spesifisert og gjort offentlig tilgjengelig før dataanalyser.

De statistiske analyseplanene vil inkludere lister over kovariater, vurdering av sekundære effektmål, tillegg av potensielle interaksjoner og undergruppanalyser. Baseline-data vil bli beskrevet etter behandlingsgruppe, og forskerne vil vurdere variasjon i respons på behandling etter rekrutteringssted.