Vorhersage und Prävention von Blutstrominfektionen nach Nierentransplantation (PREDICT)

HINTERGRUND Es wird geschätzt, dass in Dänemark mehr als 500.000 Erwachsene mit chronischer Nierenerkrankung leben. Chronische Nierenerkrankung kann fortschreiten, und die schwerste Manifestation der chronischen Nierenerkrankung ist Nierenversagen. Nierentransplantation (KTx) ist die bevorzugte Behandlung für Patienten mit Nierenversagen aufgrund einer längeren Lebenserwartung im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen, einschließlich Dialyse

(1). Fast 3500 Personen in Dänemark leben mit einer transplantierten Niere, und 250-300 Personen erhalten jährlich eine KTx. Allerdings birgt KTx das Risiko einer Allotransplantatabstoßung, die bei über 20% der KTx-Empfänger auftritt und zu Transplantatversagen führen kann (2). Um dem Risiko einer Transplantatabstoßung entgegenzuwirken, erhalten KTx-Empfänger lebenslange immunsuppressive Medikation, die wiederum das Infektionsrisiko erhöht (3).

Infektionen sind nach KTx häufig und können schwerwiegende Komplikationen sein. So beträgt die Inzidenz jeglicher Infektion im ersten Jahr nach KTx >80%, und Infektionen sind eine Haupttodesursache (4,5). Blutstrominfektionen (BSI) sind aufgrund der hohen Mortalität von besonderer Bedeutung, und BSI sind mit einem erhöhten Risiko für Transplantatversagen verbunden (6,7). Die Forscher haben zuvor eine kumulative Inzidenz von BSI bei KTx-Empfängern von 11,8% im ersten Jahr nach der Transplantation festgestellt, wobei eine 30-Tage-BSI bei KTx-Empfängern oft sekundär zu Harnwegsinfektionen auftritt und von Bakterien der Ordnung Enterobacterales dominiert wird (6,8,9). Harnwegsinfektionen sind die häufigste infektiöse Komplikation bei KTx-Empfängern, und >20% der KTx-Empfänger haben rezidivierende Harnwegsinfektionen (10). Die Forscher und andere haben zuvor Harnwegsinfektionen, höheres Alter, Komorbidität, akute Abstoßungen und Neutropenie als Risikofaktoren für BSI nach der Transplantation identifiziert (7,8). Um BSI bei KTx-Empfängern zu verhindern, wurde ein Screening auf Bakteriurie vorgeschlagen. Eine randomisierte klinische Studie mit 112 KTx-Empfängern zeigte jedoch keine Wirkung eines universellen Screenings auf Bakteriurie und systematischer Behandlung asymptomatischer Bakteriurie auf die Inzidenz von Pyelonephritis (11). Darüber hinaus empfiehlt die American Society of Transplantation (AST) Infectious Diseases Community of Practice, das Screening auf asymptomatische Bakteriurie bei KTx-Empfängern aufgrund fehlender Wirksamkeitsnachweise auf den ersten Monat nach der Transplantation zu beschränken (12). Zusammenfassend funktioniert das universelle Screening auf Bakteriurie nicht, und neue Methoden zur Prävention von BSI bei KTx-Empfängern sind dringend erforderlich. Wir werden diese Wissenslücke durch einen risikobasierten Ansatz angehen, bei dem wir Hochrisikopersonen identifizieren und behandeln.

HAUPTZIEL UND NEUHEIT Die Forscher werden eine landesweite multizentrische randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studie durchführen, um die Wirkung von prophylaktischem Pivmecillinam bei Hochrisiko-KTx-Empfängern (n=150) auf die Inzidenz von BSI in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation zu testen.

Die Hochrisiko-KTx-Empfänger werden anhand eines bereits entwickelten Prädiktionsmodells ausgewählt, um KTx-Empfänger mit einer BSI-Inzidenz von 25% im ersten Jahr nach der Transplantation zu identifizieren. Dieser Ansatz wurde zuvor nicht untersucht, und die Studie ist hochgradig neuartig mit einem hohen Potenzial, BSI zu verhindern und die Gesundheit von KTx-Empfängern zu verbessern.

HAUPTHYPOTHESE Die Forscher gehen davon aus, dass der Einsatz gezielter prophylaktischer Antibiotika bei Hochrisiko-KTx-Empfängern die Inzidenz von BSI nach der Transplantation verringern wird.

STUDIENDESIGN Die Studie ist eine landesweite multizentrische randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studie. Teilnehmer werden individuell mit einem 1:1-Zuteilungsverhältnis stratifiziert nach Studienorten randomisiert. Klinische Merkmale werden aus nationalen Registern, dem Scandiatransplant-Register und Patientenakten sowie Mikrobiologie aus der dänischen Mikrobiologie-Datenbank MiBa entnommen (13).

STUDIENUMGEBUNG Die Studie ist am Rigshospitalet verankert und wird an allen drei Zentren in Dänemark durchgeführt, die für KTx verantwortlich sind: Rigshospitalet, Aarhus Universitätskrankenhaus und Odense Universitätskrankenhaus. Teilnehmer werden während der Nachsorge an diesen Zentren rekrutiert.

EINSCHLUSSKRITERIEN Einschlusskriterien: Erwachsene (>18 Jahre) KTx-Empfänger mit hohem BSI-Risiko im ersten Jahr nach KTx. Empfänger mit hohem BSI-Risiko werden als Empfänger definiert, die nach dem Prädiktionsmodell einer Gruppe mit einer vorhergesagten BSI-Inzidenz von 25% im ersten Jahr nach der Transplantation angehören.

Ausschlusskriterien: Empfänger, die keine informierte Einwilligung geben können oder Kontraindikationen für eine Pivmecillinam-Behandlung haben, einschließlich Allergie gegen Beta-Laktam-Antibiotika.

INTERVENTION BSI im ersten Jahr nach KTx werden hauptsächlich durch Bakterien der Ordnung Enterobacterales verursacht (6,8,9), und in unserem Zentrum werden >65% aller BSI durch Enterobacterales verursacht (ABB.2B, 8). Die Behandlung der Wahl in Dänemark sind Beta-Laktam-Antibiotika, die gramnegative Bakterien abdecken, wie Pivmecillinam. Trotz zunehmender Probleme mit Extended-Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) sind >80% der Enterobacterales in unserem Zentrum empfindlich gegenüber Pivmecillinam. In dieser Studie haben die Forscher daher Pivmecillinam als Intervention ausgewählt. Die Dauer der Intervention basiert auf der Inzidenz von BSI bei KTx im Rigshospitalet von 2010-2019. Die Intervention beginnt einen Monat nach der Transplantation, da viele KTx-Empfänger unmittelbar nach der Transplantation prophylaktische Antibiotika erhalten und die Erregerzusammensetzung im ersten Monat vielfältiger ist, mit weniger Pivmecillinam-empfindlichen Bakterien (8).

Einen Monat nach der Transplantation werden 150 Hochrisiko-Empfänger im Verhältnis 1:1 randomisiert zu entweder:

• Der Interventionsgruppe (n=75), die Pivmecillinam 400 mg einmal täglich von Monat 1-6 nach der Transplantation erhält.
• Der Kontrollgruppe (n=75), die Placebo einmal täglich von Monat 1-6 nach der Transplantation erhält.

ENDPUNKTE

Der primäre Endpunkt ist Enterobacterales-BSI während der ersten 1-6 Monate nach der Transplantation. Die sekundären Endpunkte umfassen Folgendes und werden 6 Monate nach der Transplantation bewertet, sofern nicht anders angegeben:

• Schwere Ergebnisse: Gesamtmortalität, Krankenhausaufnahmen und Transplantatverlust oder eine Abnahme der Transplantatfunktion um 50%, gemessen als eGFR.
• Infektiöse Ergebnisse: Enterobacterales-Harnwegsinfektionen und Inzidenz aller Harnwegsinfektionen und BSI.
• Ergebnisse im Zusammenhang mit dem Einsatz von Antibiotika: Inzidenz von Infektionen mit multiresistenten Erregern oder Clostridium difficile (C. diff)
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemäß den Richtlinien des International Council of Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP).
• Patientenbezogene Ergebnisse: Patientengemeldete Lebensqualität (14).

Eine Sorge bei der Langzeitanwendung von Antibiotika ist die Entwicklung von Resistenzen. Als explorativer Endpunkt werden die Forscher die Auswirkung von Pivmecillinam auf das Urinmikrobiom und Resistom bestimmen, um subklinische Veränderungen im Mikrobiom und der Resistenz weiter zu bewerten.

TEILNEHMER UND STUDIENDESIGN (ABB. 1) Die Studieneignung wird einen Monat nach der Transplantation bewertet, wo Hochrisiko-Empfänger eingeschlossen und randomisiert werden.

Die Studienteilnehmer werden 5 Monate nach Einschluss (bis 6 Monate nach der Transplantation) nachverfolgt.

Studienteilnehmer haben drei Studienbesuche: Bei Einschluss, nach zwei Monaten und nach 5 Monaten.

Urinkulturen mit Resistenzmustern werden bei allen drei Besuchen gesammelt.

Zusätzlich:

1. Bei Einschluss beantworten die Teilnehmer einen Fragebogen zur Lebensqualität (14). Zusätzlich Untersuchung der Patientenakten.
2. Nach zwei Monaten werden die Compliance mit der Studienmedikation und mögliche Nebenwirkungen bewertet.
3. Nach fünf Monaten beantworten alle Teilnehmer Fragebögen zur Lebensqualität (14), Compliance und Nebenwirkungen.

Die Untersuchung der Patientenakten auf Transplantatfunktion, Medikation, Abstoßungsepisode, Mikrobiologie (BSI, Harnwegsinfektionen, multiresistente Erreger und C. diff) sowie Gesamtmortalität und Krankenhausaufnahmen erfolgt zu Studienbeginn und beim 5-Monats-Besuch.

MIKROBIOM UND RESISTOM Bei Studienbeginn und beim 5-Monats-Besuch werden 5 ml Mittelstrahlurin zur Bewertung von Mikrobiom und Resistom gesammelt. Metagenomische DNA wird mit dem Qiagen Biostic Bacteremia Kit extrahiert und Shotgun-Metagenom-Sequenzierung wird durchgeführt. Nach DNA-Extraktion und Illumina-Bibliotheksvorbereitung wird die Sequenzierung am Illumina NovaSeqXPlus am Norwegian Sequencing Centre, Oslo, Norwegen, durchgeführt. Metagenomische Reads werden wie beschrieben verarbeitet (15). Diversität und funktionelle Charakterisierung von Darm- und Urinmikrobiomen: Die Forscher werden die Auswirkung von Pivmecillinam auf die globale taxonomische Zusammensetzung des Urinmikrobioms mittels Shotgun-Metagenom-Sequenzierung bewerten. Taxonomische Profilerstellung wird mit MetaPhlAn durchgeführt, und funktionelle und Pathway-Profilerstellung mit HUMAnN3. Mikrobielle Alpha-Diversität wird mit vier Indizes quantifiziert: Reichhaltigkeit, Shannon, Simpson und Gini. Beta-Diversität wird sowohl mit gewichteten als auch ungewichteten UniFrac-Distanzmetriken wie zuvor beschrieben bewertet (16).

Das Urinresistom wird mit komplementären Read-Level- und Genom-aufgelösten Ansätzen profiliert. Auf Read-Ebene wird die Resistom-Profilerstellung mit ARGs-OAP v3.0 und der Structured Antibiotic Resistance Gene (SARG)-Datenbank (17) durchgeführt, die Antibiotikaresistenzgene (ARG) nach Typ und Subtyp klassifiziert. ARG-Häufigkeiten werden auf 16S rRNA-Gen-Häufigkeit normalisiert.

STICHPROBENGRÖSSE UND POWER Die Forscher haben ein Prädiktionsmodell entwickelt, das Alter, Geschlecht, Art der induktiven immunsuppressiven Behandlung und Harnwegsinfektionen in den ersten Monaten nach KTx umfasst. Dieses Modell kann eine Untergruppe von Hochrisiko-KTx-Empfängern mit einer BSI-Inzidenz von 25% im ersten Jahr nach KTx im Vergleich zu einer Niedrigrisikogruppe von 6% identifizieren. In der Interventionsperiode (2-6 Monate nach KTx) beträgt die Inzidenz 23% in der Hochrisikogruppe. Prävention mit Antibiotika ist normalerweise hochwirksam, und basierend auf früheren BSI bei KTx-Empfängern (8) erwarten die Forscher eine 76%ige Reduktion von BSI in den ersten 2-6 Monaten. Zum Vergleich reduziert die Verwendung von Bactrim das Auftreten von Pneumocystis jirovecii um 85%. Unter der Annahme einer BSI-Inzidenz von 23% bei Hochrisiko-Empfängern in 2-6 Monaten nach KTx und einem Alpha von 0,05 (zweiseitig) werden die Forscher eine Abnahme von 76% mit 61 Empfängern in jedem Arm (gesamt n=122) mit einer Power (1-beta) von 0,80 nachweisen können. Um Dropouts und eine Einjahres-Patienten- und Transplantatüberlebensrate von 98% bzw. 96% zu berücksichtigen (8,15), streben die Forscher an, 75 Empfänger in jedem Arm einzuschließen (gesamt 150).

STATISTIK Die primären Endpunkte (die Inzidenz von Enterobacterales-BSI) werden sowohl als Intention-to-Treat- als auch als Per-Protokoll-Analysen mit dem Gray-Test für Unterschiede in kumulativen Inzidenzen berechnet.

Zusätzlich werden die Forscher Intention-to-Treat-Analysen für die sekundären Endpunkte durchführen.

Statistische Analysepläne werden vor Datenanalysen spezifiziert und öffentlich verfügbar gemacht.

Die statistischen Analysepläne werden Listen von Kovariaten, Bewertung sekundärer Wirksamkeitsmaße, Hinzufügung potenzieller Interaktionen und Subgruppenanalysen enthalten. Basisdaten werden nach Behandlungsgruppe beschrieben, und die Forscher werden die Variation im Ansprechen auf die Behandlung nach Rekrutierungsort berücksichtigen.