Predicción y Prevención de Infecciones del Torrente Sanguíneo tras el Trasplante de Riñón (PREDICT)

ANTECEDENTES Se estima que más de 500.000 adultos en Dinamarca viven con enfermedad renal crónica. La enfermedad renal crónica puede progresar, y la manifestación más grave de la enfermedad renal crónica es la insuficiencia renal. El trasplante renal (TR) es el tratamiento preferido para los pacientes con insuficiencia renal debido a una mayor esperanza de vida en comparación con otras opciones de tratamiento, incluida la diálisis

(1). Casi 3500 personas en Dinamarca viven con un riñón trasplantado, y 250-300 personas reciben un TR cada año. Sin embargo, el TR conlleva el riesgo de rechazo del aloinjerto, que ocurre en más del 20% de los receptores de TR y puede llevar al fallo del injerto (2). Para contrarrestar el riesgo de rechazo del injerto, los receptores de TR reciben medicación inmunosupresora de por vida, lo que, a su vez, aumenta el riesgo de infecciones (3).

Las infecciones son frecuentes después del TR y pueden ser complicaciones graves. Así, la incidencia de cualquier infección en el primer año después del TR es >80%, y las infecciones son una causa principal de mortalidad (4,5). Las infecciones del torrente sanguíneo (ITS) son una preocupación particular debido a la alta mortalidad, y las ITS están asociadas con un mayor riesgo de fallo del injerto (6,7). Los investigadores han encontrado previamente una incidencia acumulada de ITS en receptores de TR del 11,8% en el primer año postrasplante, con una ITS a los 30 días en receptores de TR que a menudo son secundarias a infecciones del tracto urinario y dominadas por bacterias del orden Enterobacterales (6,8,9). Las infecciones del tracto urinario son la complicación infecciosa más común en receptores de TR, y >20% de los receptores de TR tienen infecciones recurrentes del tracto urinario (10). Los investigadores y otros han encontrado previamente que las infecciones del tracto urinario, mayor edad, comorbilidad, rechazos agudos y neutropenia son factores de riesgo para ITS postrasplante (7,8). Para prevenir ITS en receptores de TR, se ha sugerido el cribado de bacteriuria. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado que incluyó 112 receptores de TR no mostró efecto del cribado universal de bacteriuria y el tratamiento sistemático de bacteriuria asintomática en la incidencia de pielonefritis (11). Además, la Comunidad de Práctica de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Americana de Trasplantes (AST) recomienda limitar el cribado de bacteriuria asintomática en receptores de TR al primer mes postrasplante debido a la falta de evidencia de eficacia (12). En conclusión, el cribado universal de bacteriuria no funciona, y se requieren urgentemente nuevos métodos para la prevención de ITS en receptores de TR. Abordaremos esta brecha de conocimiento mediante el uso de un enfoque basado en el riesgo donde identificamos y tratamos a individuos de alto riesgo.

OBJETIVO PRINCIPAL Y NOVEDAD Los investigadores llevarán a cabo un ensayo aleatorizado multicéntrico nacional doble ciego controlado con placebo para probar el efecto de pivmecillinam profiláctico en receptores de TR de alto riesgo (n=150) sobre la incidencia de ITS en los primeros 6 meses postrasplante.

Los receptores de TR de alto riesgo serán seleccionados utilizando un modelo de predicción ya desarrollado para identificar receptores de TR con una incidencia de ITS del 25% en el primer año postrasplante. Este enfoque no ha sido investigado antes, y el estudio es altamente novedoso con un alto potencial para prevenir ITS y mejorar la salud de los receptores de TR.

HIPÓTESIS PRINCIPAL Los investigadores plantean la hipótesis de que el uso de antibióticos profilácticos dirigidos a receptores de TR de alto riesgo disminuirá la incidencia de ITS postrasplante.

DISEÑO DEL ENSAYO El estudio es un ensayo aleatorizado multicéntrico nacional doble ciego controlado con placebo. Los participantes son aleatorizados individualmente con una proporción de asignación 1:1 estratificada por sitios de estudio. Las características clínicas se obtendrán de registros nacionales, el registro Scandiatransplant, y registros de pacientes y microbiología de la base de datos de microbiología danesa MiBa (13).

CONTEXTO DEL ESTUDIO El estudio está anclado en Rigshospitalet, y se llevará a cabo en los tres centros en Dinamarca responsables de TR: Rigshospitalet, Hospital Universitario de Aarhus y Hospital Universitario de Odense. Los participantes serán reclutados durante el seguimiento en estos centros.

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD Criterios de inclusión: Receptores de TR adultos (>18 años) con alto riesgo de ITS en el primer año post-TR. Los receptores con alto riesgo de ITS se definirán como receptores pertenecientes a un grupo con una incidencia predicha de ITS del 25% en el primer año postrasplante por el modelo de predicción.

Criterios de exclusión: Receptores que no puedan dar consentimiento informado o tengan contraindicaciones para el tratamiento con pivmecillinam, incluida alergia a antibióticos beta-lactámicos.

INTERVENCIÓN Las ITS en el primer año post-TR son causadas principalmente por bacterias del orden Enterobacterales (6,8,9), y en nuestro centro >65% de todas las ITS son causadas por Enterobacterales (FIG.2B, 8). El tratamiento de elección en Dinamarca son antibióticos beta-lactámicos que cubren bacterias Gram-negativas, como pivmecillinam. A pesar de los crecientes problemas con beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), >80% de Enterobacterales en nuestro centro son sensibles a pivmecillinam. En este estudio, los investigadores por lo tanto seleccionaron pivmecillinam como la intervención. La duración de la intervención se basa en la incidencia de ITS en TR en Rigshospitalet de 2010-2019. La intervención comenzará un mes postrasplante ya que muchos TR reciben antibióticos profilácticos inmediatamente después del trasplante, y la composición de patógenos es más diversa en el primer mes, con menos bacterias sensibles a pivmecillinam (8).

A un mes postrasplante, 150 receptores de alto riesgo serán aleatorizados 1:1 a:

• El grupo de intervención (n=75), que recibirá pivmecillinam 400 mg una vez al día desde los meses 1-6 postrasplante.
• El grupo control (n=75), que recibirá placebo una vez al día desde los meses 1-6 postrasplante.

RESULTADOS

El resultado primario es ITS por Enterobacterales durante los primeros 1-6 meses postrasplante. Los resultados secundarios comprenden los siguientes y se evalúan a los 6 meses postrasplante, a menos que se indique lo contrario:

• Resultados graves: Mortalidad por todas las causas, ingresos hospitalarios y pérdida del injerto o una disminución del 50% en la función del injerto medida como TFGe.
• Resultados infecciosos: Infecciones del tracto urinario por Enterobacterales e incidencia de todas las infecciones del tracto urinario e ITS.
• Resultados relacionados con el uso de antibióticos: Incidencia de infecciones con organismos multirresistentes o Clostridium difficile (C. diff)
• Eventos adversos graves de acuerdo con las pautas del Consejo Internacional de Armonización-Buena Práctica Clínica (ICH-GCP).
• Resultados relacionados con el paciente: Calidad de vida reportada por el paciente (14).

Una preocupación al usar antibióticos a largo plazo es el desarrollo de resistencia. Como un resultado exploratorio, los investigadores determinarán el impacto de pivmecillinam en el microbioma y resistoma urinario para evaluar más a fondo alteraciones subclínicas en microbioma y resistencia.

PARTICIPANTES Y DISEÑO DEL ESTUDIO (FIG. 1) La elegibilidad del ensayo se evalúa un mes postrasplante, donde los receptores de alto riesgo son incluidos y aleatorizados.

Los participantes del estudio serán seguidos durante 5 meses después de la inclusión (hasta 6 meses postrasplante).

Los participantes del estudio tendrán tres visitas de estudio: En la inclusión, después de dos meses y después de 5 meses.

Se recolectarán cultivos urinarios con patrones de resistencia en las tres visitas.

Además:

1. En la inclusión, los participantes responderán un cuestionario sobre calidad de vida (14). Además, examen de registros de pacientes.
2. A los dos meses, se evaluará el cumplimiento de la medicación del estudio y efectos secundarios potenciales.
3. A los cinco meses, todos los participantes responderán cuestionarios relacionados con calidad de vida (14), cumplimiento y efectos secundarios.

El examen de registros de pacientes para función del injerto, medicación, episodios de rechazo, microbiología (ITS, infecciones del tracto urinario, organismos multirresistentes y C. diff), y mortalidad por todas las causas, e ingresos hospitalarios se llevará a cabo al inicio y en la visita de 5 meses.

MICROBIOMA Y RESISTOMA En las visitas de inicio y 5 meses, se recolectarán 5 ml de orina de la mitad del chorro para evaluación de microbioma y resistoma. El ADN metagenómico se extraerá usando el Kit Qiagen Biostic Bacteremia y se realizará secuenciación metagenómica shotgun. Tras la extracción de ADN y preparación de bibliotecas Illumina, la secuenciación se llevará a cabo en el Illumina NovaSeqXPlus en el Centro Noruego de Secuenciación, Oslo, Noruega. Las lecturas metagenómicas se procesarán como se describe (15). Diversidad y caracterización funcional de microbiomas intestinales y urinarios: Los investigadores evaluarán el impacto de pivmecillinam en la composición taxonómica global del microbioma urinario usando secuenciación metagenómica shotgun. La caracterización taxonómica se llevará a cabo con MetaPhlAn, y la caracterización funcional y de vías con HUMAnN3. La diversidad alfa microbiana se cuantificará usando cuatro índices: riqueza, Shannon, Simpson y Gini. La diversidad beta se evaluará usando métricas de distancia UniFrac ponderadas y no ponderadas como se describió previamente (16).

El resistoma urinario se perfilará usando enfoques complementarios a nivel de lectura y resueltos por genoma. A nivel de lectura, la caracterización del resistoma se realizará con ARGs-OAP v3.0 y la base de datos de Genes de Resistencia a Antibióticos Estructurados (SARG) (17), que clasifica genes de resistencia a antibióticos (ARG) por tipo y subtipo. Las abundancias de ARG se normalizarán a la abundancia del gen ARNr 16S.

TAMAÑO MUESTRAL Y POTENCIA Los investigadores han desarrollado un modelo de predicción que consiste en edad, sexo, tipo de tratamiento inmunosupresor de inducción e infecciones del tracto urinario en los primeros meses post-TR. Este modelo puede identificar un subgrupo de receptores de TR de alto riesgo con una incidencia de ITS del 25% en el primer año post-TR en comparación con un grupo de bajo riesgo del 6%. En el período de intervención (2-6 meses post-TR), la incidencia es del 23% en el grupo de alto riesgo. La prevención con antibióticos suele ser altamente efectiva, y basándose en ITS previas en receptores de TR (8), los investigadores esperan una reducción del 76% de ITS en los primeros 2-6 meses. Para comparación, el uso de Bactrim reduce la aparición de Pneumocystis jirovecii en un 85%. Suponiendo una incidencia de ITS del 23% en receptores de alto riesgo en 2-6 meses post-TR, y un alfa de 0,05 (bilateral), los investigadores podrán detectar una disminución del 76% con 61 receptores en cada brazo (total n=122) con una potencia (1-beta) de 0,80. Para tener en cuenta abandonos y una supervivencia de paciente e injerto de un año del 98% y 96%, respectivamente (8,15), los investigadores tienen como objetivo incluir 75 receptores en cada brazo (total 150).

ESTADÍSTICAS Los resultados primarios (la incidencia de ITS por Enterobacterales) se calcularán tanto como análisis por intención de tratar como por protocolo usando la prueba de Gray para diferencias en incidencias acumuladas.

Además, los investigadores realizarán análisis por intención de tratar para los resultados secundarios.

Los planes de análisis estadístico se especificarán y pondrán a disposición pública antes de los análisis de datos.

Los planes de análisis estadístico incluirán listas de covariables, evaluación de medidas de eficacia secundarias, adición de interacciones potenciales y análisis de subgrupos. Los datos basales se describirán por grupo de tratamiento, y los investigadores considerarán la variación en la respuesta al tratamiento por sitio de reclutamiento.