Voorspelling en preventie van bloedbaaninfecties na niertransplantatie (PREDICT)

Achtergrond: Naar schatting leven er in Denemarken meer dan 500.000 volwassenen met chronische nierziekte. Chronische nierziekte kan voortschrijden, en de ernstigste manifestatie ervan is nierfalen. Niertransplantatie (KTx) is de voorkeursbehandeling voor patiënten met nierfalen vanwege een langere levensverwachting in vergelijking met andere behandelingsopties, zoals dialyse

(1). Bijna 3500 mensen in Denemarken leven met een getransplanteerde nier, en jaarlijks ontvangen 250-300 personen een KTx. Echter, KTx brengt het risico op allograftafstoting met zich mee, wat voorkomt bij meer dan 20% van de KTx-ontvangers en kan leiden tot graftfalen (2). Om het risico op graftafstoting tegen te gaan, krijgen KTx-ontvangers levenslang immunosuppressieve medicatie, wat op zijn beurt het risico op infecties verhoogt (3).

Infecties komen vaak voor na KTx en kunnen ernstige complicaties zijn. De incidentie van infecties in het eerste jaar na KTx is dan ook meer dan 80%, en infecties zijn een belangrijke doodsoorzaak (4,5). Bloedbaaninfecties (BSI) zijn bijzonder zorgwekkend vanwege de hoge mortaliteit en worden geassocieerd met een verhoogd risico op graftfalen (6,7). De onderzoekers hebben eerder een cumulatieve incidentie van BSI bij KTx-ontvangers van 11,8% in het eerste jaar na transplantatie gevonden, waarbij BSI binnen 30 dagen vaak secundair is aan urineweginfecties en gedomineerd wordt door bacteriën van de orde Enterobacterales (6,8,9). Urineweginfecties zijn de meest voorkomende infectieuze complicatie bij KTx-ontvangers, en meer dan 20% van hen heeft recidiverende urineweginfecties (10). De onderzoekers en anderen hebben eerder urineweginfecties, hogere leeftijd, comorbiditeit, acute afstoting en neutropenie geïdentificeerd als risicofactoren voor BSI na transplantatie (7,8). Om BSI bij KTx-ontvangers te voorkomen, is screening op bacteriurie voorgesteld. Een gerandomiseerde klinische studie met 112 KTx-ontvangers toonde echter geen effect aan van universele screening op bacteriurie en systematische behandeling van asymptomatische bacteriurie op de incidentie van pyelonefritis (11). Bovendien raadt de American Society of Transplantation (AST) Infectious Diseases Community of Practice aan om screening op asymptomatische bacteriurie bij KTx-ontvangers te beperken tot de eerste maand na transplantatie vanwege een gebrek aan bewijs voor effectiviteit (12). Concluderend werkt universele screening op bacteriurie niet, en nieuwe methoden ter preventie van BSI bij KTx-ontvangers zijn dringend nodig. Wij zullen deze kenniskloof aanpakken door een risicogebaseerde benadering te gebruiken waarbij we hoogrisico-individuen identificeren en behandelen.

Hoofddoel en nieuwigheid: De onderzoekers zullen een landelijke, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie uitvoeren om het effect van profylactische pivmecillinam bij hoogrisico KTx-ontvangers (n=150) op de incidentie van BSI in de eerste 6 maanden na transplantatie te testen.

De hoogrisico KTx-ontvangers worden geselecteerd met behulp van een reeds ontwikkeld voorspellingsmodel om KTx-ontvangers te identificeren met een BSI-incidentie van 25% in het eerste jaar na transplantatie. Deze aanpak is nog niet eerder onderzocht, en de studie is zeer vernieuwend met een hoog potentieel om BSI te voorkomen en de gezondheid van KTx-ontvangers te verbeteren.

Hoofdhypothese: De onderzoekers veronderstellen dat het gebruik van gerichte profylactische antibiotica bij hoogrisico KTx-ontvangers de incidentie van BSI na transplantatie zal verminderen.

Studieontwerp: De studie is een landelijke, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Deelnemers worden individueel gerandomiseerd met een 1:1-toewijzingsratio, gestratificeerd per studiecentrum. Klinische kenmerken worden verkregen uit nationale registers, het Scandiatransplant-register, patiëntendossiers en microbiologiegegevens uit de Deense microbiologische database MiBa (13).

Studieomgeving: De studie is verankerd in Rigshospitalet en wordt uitgevoerd in alle drie de centra in Denemarken die verantwoordelijk zijn voor KTx: Rigshospitalet, Aarhus Universitair Ziekenhuis en Odense Universitair Ziekenhuis. Deelnemers worden geworven tijdens follow-up in deze centra.

Inclusiecriteria: Volwassen (>18 jaar) KTx-ontvangers met een hoog risico op BSI in het eerste jaar na KTx. Ontvangers met een hoog risico op BSI worden gedefinieerd als ontvangers die behoren tot een groep met een voorspelde BSI-incidentie van 25% in het eerste jaar na transplantatie volgens het voorspellingsmodel.

Exclusiecriteria: Ontvangers die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven of contra-indicaties hebben voor pivmecillinam-behandeling, waaronder allergie voor bètalactam-antibiotica.

Interventie: BSI in het eerste jaar na KTx worden voornamelijk veroorzaakt door bacteriën van de orde Enterobacterales (6,8,9), en in ons centrum worden meer dan 65% van alle BSI veroorzaakt door Enterobacterales (FIG.2B, 8). De voorkeursbehandeling in Denemarken is bètalactam-antibiotica die gramnegatieve bacteriën bestrijden, zoals pivmecillinam. Ondanks toenemende problemen met extended-spectrum bètalactamase (ESBL), zijn meer dan 80% van de Enterobacterales in ons centrum gevoelig voor pivmecillinam. In deze studie hebben de onderzoekers daarom pivmecillinam geselecteerd als interventie. De duur van de interventie is gebaseerd op de incidentie van BSI bij KTx in Rigshospitalet van 2010-2019. De interventie start één maand na transplantatie, aangezien veel KTx-patiënten direct na transplantatie profylactische antibiotica krijgen en de pathogeensamenstelling in de eerste maand diverser is, met minder pivmecillinam-gevoelige bacteriën (8).

Eén maand na transplantatie worden 150 hoogrisico-ontvangers 1:1 gerandomiseerd tot:

• De interventiegroep (n=75), die pivmecillinam 400 mg eenmaal daags krijgt van maand 1 tot 6 na transplantatie.
• De controlegroep (n=75), die placebo eenmaal daags krijgt van maand 1 tot 6 na transplantatie.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat is Enterobacterales BSI gedurende de eerste 1-6 maanden na transplantatie. De secundaire uitkomstmaten omvatten het volgende en worden beoordeeld op 6 maanden na transplantatie, tenzij anders vermeld:

• Ernstige uitkomsten: Sterfte door alle oorzaken, ziekenhuisopnames, en graftverlies of een afname van 50% in graftfunctie gemeten als eGFR.
• Infectieuze uitkomsten: Enterobacterales urineweginfecties en incidentie van alle urineweginfecties en BSI.
• Uitkomsten gerelateerd aan antibioticagebruik: Incidentie van infecties met multiresistente organismen of Clostridium difficile (C. diff)
• Ernstige bijwerkingen volgens de International Council of Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) richtlijnen.
• Patiëntgerelateerde uitkomsten: Door patiënten gerapporteerde kwaliteit van leven (14).

Een zorg bij langdurig antibioticagebruik is de ontwikkeling van resistentie. Als verkennende uitkomstmaat zullen de onderzoekers de impact van pivmecillinam op het urine-microbioom en resistoom bepalen om subklinische veranderingen in microbioom en resistentie verder te beoordelen.

Deelnemers en studieontwerp (FIG. 1): De geschiktheid voor de studie wordt beoordeeld één maand na transplantatie, waar hoogrisico-ontvangers worden geïncludeerd en gerandomiseerd.

De studiedeelnemers worden 5 maanden na inclusie gevolgd (tot 6 maanden na transplantatie).

Studiedeelnemers hebben drie studiebezoeken: Bij inclusie, na twee maanden en na 5 maanden.

Urinekweken met resistentiepatronen worden bij alle drie de bezoeken verzameld.

Daarnaast:

1. Bij inclusie vullen deelnemers een vragenlijst in over kwaliteit van leven (14). Daarnaast vindt onderzoek van patiëntendossiers plaats.
2. Na twee maanden worden therapietrouw aan studiemedicatie en mogelijke bijwerkingen beoordeeld.
3. Na vijf maanden vullen alle deelnemers vragenlijsten in over kwaliteit van leven (14), therapietrouw en bijwerkingen.

Onderzoek van patiëntendossiers naar graftfunctie, medicatie, afstotingsafleveringen, microbiologie (BSI, urineweginfecties, multiresistente organismen en C. diff), sterfte door alle oorzaken en ziekenhuisopnames wordt uitgevoerd bij baseline en bij het bezoek na 5 maanden.

Microbioom en resistoom: Bij baseline en het bezoek na 5 maanden wordt 5 ml midstreamurine verzameld voor beoordeling van microbioom en resistoom. Metagenomisch DNA wordt geëxtraheerd met de Qiagen Biostic Bacteremia Kit en shotgun metagenomische sequencing wordt uitgevoerd. Na DNA-extractie en Illumina-bibliotheekvoorbereiding wordt sequencing uitgevoerd op de Illumina NovaSeqXPlus bij het Norwegian Sequencing Centre, Oslo, Noorwegen. Metagenomische reads worden verwerkt zoals beschreven (15). Diversiteit en functionele karakterisatie van darm- en urine-microbiomen: De onderzoekers zullen de impact van pivmecillinam op de globale taxonomische samenstelling van het urine-microbioom beoordelen met shotgun metagenomische sequencing. Taxonomische profilering wordt uitgevoerd met MetaPhlAn, en functionele en pathway-profilering met HUMAnN3. Microbiële alfa-diversiteit wordt gekwantificeerd met vier indices: rijkdom, Shannon, Simpson en Gini. Beta-diversiteit wordt geëvalueerd met zowel gewogen als ongewogen UniFrac-afstandsmatrices zoals eerder beschreven (16).

Het urine-resistoom wordt geprofileerd met complementaire read-level en genome-resolved benaderingen. Op read-niveau wordt resistoom-profilering uitgevoerd met ARGs-OAP v3.0 en de Structured Antibiotic Resistance Gene (SARG) database (17), die antibioticaresistentiegenen (ARG) classificeert op type en subtype. ARG-abundanties worden genormaliseerd naar 16S rRNA-genabundantie.

Steekproefomvang en power: De onderzoekers hebben een voorspellingsmodel ontwikkeld bestaande uit leeftijd, geslacht, type inductie-immunosuppressieve behandeling en urineweginfecties in de eerste maanden na KTx. Dit model kan een subgroep van hoogrisico KTx-ontvangers identificeren met een BSI-incidentie van 25% in het eerste jaar na KTx vergeleken met een laagrisicogroep van 6%. In de interventieperiode (2-6 maanden na KTx) is de incidentie 23% in de hoogrisicogroep. Preventie met antibiotica is meestal zeer effectief, en gebaseerd op eerdere BSI bij KTx-ontvangers (8) verwachten de onderzoekers een reductie van 76% in BSI in de eerste 2-6 maanden. Ter vergelijking: het gebruik van Bactrim vermindert het voorkomen van Pneumocystis jirovecii met 85%. Uitgaande van een BSI-incidentie van 23% bij hoogrisico-ontvangers in 2-6 maanden na KTx, en een alpha van 0,05 (tweezijdig), kunnen de onderzoekers een afname van 76% detecteren met 61 ontvangers per arm (totaal n=122) met een power (1-beta) van 0,80. Om rekening te houden met uitval en een éénjaars patiënt- en graftoverleving van respectievelijk 98% en 96% (8,15), streven de onderzoekers ernaar om 75 ontvangers per arm te includeren (totaal 150).

Statistiek: De primaire uitkomsten (de incidentie van Enterobacterales BSI) worden berekend als zowel intention-to-treat als per-protocol analyses met Gray's test voor verschillen in cumulatieve incidenties.

Daarnaast zullen de onderzoekers intention-to-treat analyses uitvoeren voor de secundaire uitkomsten.

Statistische analyseplannen worden gespecificeerd en openbaar gemaakt vóór data-analyse.

De statistische analyseplannen omvatten lijsten van covariaten, beoordeling van secundaire effectiviteitsmaten, toevoeging van mogelijke interacties en subgroepanalyses. Baselinegegevens worden per behandelingsgroep beschreven, en de onderzoekers zullen variatie in respons op behandeling per wervingscentrum overwegen.