Prediktion och förebyggande av blodinfektioner efter njurtransplantation (PREDICT)

BAKGRUND Det beräknas att över 500 000 vuxna i Danmark lever med kronisk njursjukdom. Kronisk njursjukdom kan förvärras, och den allvarligaste manifestationen av kronisk njursjukdom är njursvikt. Njurtransplantation (NTx) är den föredragna behandlingen för patienter med njursvikt på grund av en längre förväntad livslängd jämfört med andra behandlingsalternativ, inklusive dialys

(1). Nästan 3500 personer i Danmark lever med en transplanterad njure, och 250–300 personer får en NTx varje år. Emellertid innebär NTx risk för avstötning av transplantatet, vilket förekommer hos över 20 % av NTx-mottagare och kan leda till transplantatförlust (2). För att motverka risken för transplantatavstötning får NTx-mottagare livslång immunosuppressiv medicinering, vilket i sin tur ökar risken för infektioner (3).

Infektioner är vanliga efter NTx och kan vara allvarliga komplikationer. Således är incidensen av någon infektion under det första året efter NTx >80 %, och infektioner är en ledande dödsorsak (4,5). Blodbaninfektioner (BSI) är särskilt oroande på grund av hög dödlighet, och BSI är förknippade med ökad risk för transplantatförlust (6,7). Forskarna har tidigare funnit en kumulativ incidens av BSI hos NTx-mottagare på 11,8 % under det första året efter transplantation, med en 30-dagars BSI hos NTx-mottagare som ofta är sekundär till urinvägsinfektioner och domineras av bakterier inom Enterobacterales-ordningen (6,8,9). Urinvägsinfektioner är den vanligaste infektionskomplikationen hos NTx-mottagare, och >20 % av NTx-mottagare har återkommande urinvägsinfektioner (10). Forskarna och andra har tidigare funnit att urinvägsinfektioner, högre ålder, komorbiditet, akuta avstötningar och neutropeni är riskfaktorer för BSI efter transplantation (7,8). För att förebygga BSI hos NTx-mottagare har screening för bakteriuri föreslagits. Emellertid visade en randomiserad klinisk prövning som inkluderade 112 NTx-mottagare ingen effekt av universell screening för bakteriuri och systematisk behandling av asymptomatisk bakteriuri på incidensen av pyelonefrit (11). Dessutom rekommenderar American Society of Transplantation (AST) Infectious Diseases Community of Practice att begränsa screening för asymptomatisk bakteriuri hos NTx-mottagare till den första månaden efter transplantation på grund av brist på bevis för effektivitet (12). Sammanfattningsvis fungerar inte universell screening för bakteriuri, och nya metoder för att förebygga BSI hos NTx-mottagare är mycket nödvändiga. Vi kommer att adressera denna kunskapslucka genom att använda en riskbaserad metod där vi identifierar och behandlar högriskindivider.

HUVUDSYFTE OCH NYHET Forskarna kommer att genomföra en nationell multicenter randomiserad dubbelblind placebokontrollerad prövning för att testa effekten av profylaktisk pivmekillinam hos högrisk-NTx-mottagare (n=150) på incidensen av BSI under de första 6 månaderna efter transplantation.

De högrisk-NTx-mottagare kommer att väljas ut med hjälp av en redan utvecklad prediktionsmodell för att identifiera NTx-mottagare med en BSI-incidens på 25 % under det första året efter transplantation. Detta tillvägagångssätt har inte undersökts tidigare, och studien är mycket nydanande med hög potential att förebygga BSI och förbättra hälsan för NTx-mottagare.

HUVUDHYPOTES Forskarna hypoteserar att användningen av riktad profylaktisk antibiotika till högrisk-NTx-mottagare kommer att minska incidensen av BSI efter transplantation.

PRÖVNINGSDESIGN Studien är en nationell multicenter randomiserad dubbelblind placebokontrollerad prövning. Deltagare randomiseras individuellt med ett 1:1 fördelningsförhållande stratifierat efter studiecenter. Kliniska egenskaper kommer att erhållas från nationella register, Scandiatransplant-registret och patientjournaler och mikrobiologi från den danska mikrobiologidatabasen MiBa (13).

STUDIEOMGIVNING Studien är förlagd till Rigshospitalet, och den kommer att genomföras på alla tre center i Danmark som ansvarar för NTx: Rigshospitalet, Aarhus Universitetssjukhus och Odense Universitetssjukhus. Deltagare kommer att rekryteras under uppföljning vid dessa center.

URVALSKRITERIER Inklusionskriterier: Vuxna (>18 år) NTx-mottagare med hög risk för BSI under det första året efter NTx. Mottagare med hög risk för BSI definieras som mottagare som tillhör en grupp med en förväntad BSI-incidens på 25 % under det första året efter transplantation enligt prediktionsmodellen.

Exklusionskriterier: Mottagare som inte kan ge informerat samtycke eller har kontraindikationer för pivmekillinambehandling, inklusive allergi mot betalaktamantibiotika.

INTERVENTION BSI under det första året efter NTx orsakas huvudsakligen av bakterier inom Enterobacterales-ordningen (6,8,9), och på vårt center orsakas >65 % av alla BSI av Enterobacterales (FIG.2B, 8). Behandlingsvalet i Danmark är betalaktamantibiotika som täcker gramnegativa bakterier, såsom pivmekillinam. Trots ökande problem med extended-spectrum betalaktamas (ESBL) är >80 % av Enterobacterales på vårt center känsliga för pivmekillinam. I denna studie har forskarna därför valt pivmekillinam som intervention. Interventionens varaktighet baseras på incidensen av BSI vid NTx på Rigshospitalet från 2010–2019. Interventionen kommer att starta en månad efter transplantation eftersom många NTx får profylaktisk antibiotika omedelbart efter transplantation, och patogensammansättningen är mer diversifierad under den första månaden, med färre pivmekillinamkänsliga bakterier (8).

Vid en månad efter transplantation kommer 150 högriskmottagare att randomiseras 1:1 till antingen:

• Interventionsgruppen (n=75), som kommer att få pivmekillinam 400 mg en gång dagligen från månad 1–6 efter transplantation.
• Kontrollgruppen (n=75), som kommer att få placebo en gång dagligen från månad 1–6 efter transplantation.

UTGÅNGSPUNKTER

Den primära utgångspunkten är Enterobacterales BSI under de första 1–6 månaderna efter transplantation. De sekundära utgångspunkterna omfattar följande och bedöms vid 6 månader efter transplantation, om inte annat anges:

• Allvarliga utgångar: Dödlighet av alla orsaker, sjukhusinläggningar och transplantatförlust eller en minskning med 50 % i transplantatfunktion mätt som eGFR.
• Infektionsutgångar: Enterobacterales urinvägsinfektioner och incidens av alla urinvägsinfektioner och BSI.
• Utgångar relaterade till användning av antibiotika: Incidens av infektioner med multiresistenta organismer eller Clostridium difficile (C. diff)
• Allvarliga biverkningar i enlighet med International Council of Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) riktlinjer.
• Patientrelaterade utgångar: Patientrapporterad livskvalitet (14).

En oro vid användning av långtidsantibiotika är utveckling av resistens. Som en explorativ utgångspunkt kommer forskarna att bestämma effekten av pivmekillinam på urinmikrobiomet och resistomet för att ytterligare bedöma subkliniska förändringar i mikrobiomet och resistens.

DELTAGARE OCH STUDIEDESIGN (FIG. 1) Prövningsberättigande bedöms en månad efter transplantation, där högriskmottagare inkluderas och randomiseras.

Studiedeltagarna kommer att följas i 5 månader efter inkludering (tills 6 månader efter transplantation).

Studiedeltagarna kommer att ha tre studiebesök: Vid inkludering, efter två månader och efter 5 månader.

Urinkulturer med resistensmönster kommer att samlas in vid alla tre besöken.

Dessutom:

Granskning av patientjournaler för transplantatfunktion, medicinering, avstötningsepisoder, mikrobiologi (BSI, urinvägsinfektioner, multiresistenta organismer och C. diff) och dödlighet av alla orsaker och sjukhusinläggningar kommer att genomföras vid baslinje och vid 5-månadersbesöket.

MIKROBIOM OCH RESISTOM Vid baslinje och 5-månadersbesök kommer 5 ml mittströmsurin att samlas in för bedömning av mikrobiomet och resistomet. Metagenomiskt DNA kommer att extraheras med Qiagen Biostic Bacteremia Kit och shotgun-metagenomsekvensering kommer att utföras. Efter DNA-extraktion och Illumina-bibliotekspreparation kommer sekvensering att utföras på Illumina NovaSeqXPlus vid Norwegian Sequencing Centre, Oslo, Norge. Metagenomiska läsningar kommer att bearbetas som beskrivet (15). Diversitet och funktionell karakterisering av tarm- och urinmikrobiom: Forskarna kommer att bedöma effekten av pivmekillinam på den globala taxonomiska sammansättningen av urinmikrobiomet med shotgun-metagenomsekvensering. Taxonomisk profilering kommer att utföras med MetaPhlAn, och funktionell och vägprofilering med HUMAnN3. Mikrobiell alfa-diversitet kommer att kvantifieras med fyra index: rikedom, Shannon, Simpson och Gini. Beta-diversitet kommer att utvärderas med både viktade och oviktade UniFrac-avståndsmått som tidigare beskrivits (16).

Urinresistomet kommer att profileras med kompletterande läsnivå- och genomupplösta tillvägagångssätt. På läsnivån kommer resistomprofilering att utföras med ARGs-OAP v3.0 och Structured Antibiotic Resistance Gene (SARG)-databasen (17), som klassificerar antibiotikaresistensgener (ARG) efter typ och undertyp. ARG-abundanser kommer att normaliseras till 16S rRNA-genabundans.

STICKPROVSTORLEK OCH STYRKA Forskarna har utvecklat en prediktionsmodell bestående av ålder, kön, typ av induktionsimmunsuppressiv behandling och urinvägsinfektioner under de första månaderna efter NTx. Denna modell kan identifiera en undergrupp av högrisk-NTx-mottagare med en incidens av BSI på 25 % under det första året efter NTx jämfört med en lågriskgrupp på 6 %. Under interventionsperioden (2–6 månader efter NTx) är incidensen 23 % i högriskgruppen. Profylax med antibiotika är vanligtvis mycket effektiv, och baserat på tidigare BSI hos NTx-mottagare (8) förväntar sig forskarna en 76 % minskning av BSI under de första 2–6 månaderna. Till jämförelse minskar användning av Bactrim förekomsten av Pneumocystis jirovecii med 85 %. Antagande en incidens av BSI på 23 % hos högriskmottagare under 2–6 månader efter NTx, och en alfa på 0,05 (tvåsidig), kommer forskarna att kunna upptäcka en minskning på 76 % med 61 mottagare i varje arm (totalt n=122) med en styrka (1-beta) på 0,80. För att ta hänsyn till utfall och ett ettårigt patient- och transplantatöverlevnad på 98 % respektive 96 % (8,15), syftar forskarna till att inkludera 75 mottagare i varje arm (totalt 150).

STATISTIK De primära utgångspunkterna (incidensen av Enterobacterales BSI) kommer att beräknas både som intention-to-treat och per-protocol-analyser med Grays test för skillnader i kumulativa incidencer.

Dessutom kommer forskarna att utföra intention-to-treat-analyser för de sekundära utgångspunkterna.

Statistiska analysplaner kommer att specificeras och göras offentligt tillgängliga före dataanalyser.

De statistiska analysplanerna kommer att inkludera listor över kovariater, bedömning av sekundära effektmått, tillägg av potentiella interaktioner och undergruppsanalyser. Baslinedata kommer att beskrivas efter behandlingsgrupp, och forskarna kommer att överväga variation i behandlingssvar efter rekryteringscenter.