Amélioration de l'efficacité de la thérapie par cellules CAR-T dans le lymphome à cellules B par combinaison de chidamide et d'inhibiteur de PD-1.

Critères d'inclusion

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Le patient doit satisfaire à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Lymphome à grandes cellules B (LBCL) CD19 et/ou CD22 positif confirmé histologiquement ou cytologiquement selon la classification OMS 2016, incluant le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome B de haut grade (HGBL) et les entités apparentées, avec l'une des conditions suivantes :

   1. Réponse partielle (PR) après un traitement d'induction par une chimiothérapie de première ligne standard (par exemple, R-CHOP pendant 4 à 6 cycles) ; ou
   2. Réponse complète (CR) après un traitement d'induction de première ligne standard, mais avec des caractéristiques de haut risque présentes au diagnostic initial.

2. Présence de caractéristiques de haut risque au diagnostic initial, définie comme au moins l'une des conditions suivantes :

   1. Lymphome B de haut grade avec réarrangements de MYC et BCL2 et/ou BCL6 (« double-hit » ou « triple-hit ») confirmés par hybridation fluorescente in situ (FISH) ;
   2. Lymphome B de haut grade avec aberration 11q (lymphome de type Burkitt avec aberration 11q) ;
   3. Score de l'Index Pronostique International (IPI) de 2 à 5 ; score IPI ajusté à l'âge (aa-IPI) de 2 à 3 ; ou score NCCN-IPI de 4 à 8 ;
   4. Positivité CD5 par immunohistochimie ;
   5. Expression double de MYC et BCL2 par immunohistochimie (seuils recommandés : MYC ≥ 40 % et BCL2 ≥ 50 %) ;
   6. Mutation TP53 détectée par séquençage génétique ;
   7. Sous-type moléculaire MCD ou N1 par séquençage de nouvelle génération (NGS) ;

   8. Lymphome B en rechute/réfractaire, satisfaisant à l'un des critères ①-③ plus le critère ④ :

      • Réduction tumorale inférieure à 50 % ou progression de la maladie après ≥4 cycles de chimiothérapie standardisée ;

        • Rechute dans les 6 mois suivant l'obtention d'une CR avec un schéma standard ;

          • ≥2 rechutes après CR ;

            • Rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques ;

              • Doit avoir reçu un traitement antérieur adéquat, incluant au moins un anticorps monoclonal anti-CD20 et une chimiothérapie combinée contenant des anthracyclines.
3. Âge de 18 à 85 ans, homme ou femme.
4. État général (ECOG) de 0 à 2.
5. Espérance de vie > 3 mois à partir de la date de signature du consentement éclairé.
6. Hémoglobine (HGB) ≥ 60 g/L (transfusion autorisée).
7. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL et numération plaquettaire ≥ 45 000/μL.

8. Fonctions hépatique, rénale, cardiaque et pulmonaire adéquates, satisfaisant à **toutes** les conditions suivantes :

   1. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) ;
   2. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN ;
   3. Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × ULN **ou** clairance de la créatinine (CCr) ≥ 60 mL/min (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) ;
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50 % par échocardiographie (ECHO), sans épanchement péricardique et sans arythmies cliniquement significatives ;
   5. Saturation basale en oxygène par oxymétrie de pouls > 92 % à l'air ambiant ;
   6. Aucun épanchement pleural cliniquement significatif.

Critères d'exclusion :

• Les patients éligibles pour l'immunothérapie par cellules CAR-T **NE** doivent **PAS** satisfaire à l'un des critères d'exclusion suivants :

  1. Traitement antérieur par toute forme de thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) ou autre thérapie par cellules T génétiquement modifiées.
  2. Antécédent de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère aux antibiotiques aminoglycosides ou autres médicaments.

  3. Antécédent connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou toute infection systémique active non contrôlée nécessitant des antibiotiques intraveineux.

     (Une infection active par le VHB est définie comme satisfaisant à **toutes** les conditions suivantes : a) ADN du VHB ≥ 2 000 UI/mL ; b) ALT ≥ 2 × limite supérieure de la normale (ULN) ; c) hépatite non attribuable à d'autres causes telles que la maladie sous-jacente ou les médicaments. Les patients avec un VHB actif au diagnostic initial qui atteignent un statut de VHB non actif après un traitement anti-VHB adéquat peuvent être éligibles sous traitement anti-VHB efficace continu.)

  4. Insuffisance hépatique ou rénale non liée à la malignité hématologique, incluant l'une des conditions suivantes : ALT > 3 × ULN, AST > 3 × ULN, bilirubine totale (TBIL) > 2 × ULN, ou clairance de la créatinine < 30 mL/min.
  5. Antécédent d'infarctus du myocarde, d'intervention coronarienne percutanée (incluant angioplastie ou stenting coronarien), d'angor instable, d'arythmie active, ou autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 12 derniers mois.
  6. Toute autre affection médicale grave qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec le traitement de l'étude ou augmenter le risque pour le patient (par exemple, diabète mal contrôlé, ulcère peptique actif, maladie respiratoire ou circulatoire sévère, maladie auto-immune sévère, immunodéficience congénitale, infection sévère non contrôlée, ou autres conditions à haut risque de détérioration clinique).
  7. Antécédent de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à tout médicament requis pendant le traitement, ou antécédent d'allergie sévère aux produits biologiques (incluant les antibiotiques).
  8. Patientes enceintes ou allaitantes (le régime de chimiothérapie de conditionnement présente un risque potentiel pour le fœtus ou le nourrisson).
  9. De l'avis de l'investigateur, le patient est peu susceptible de se conformer à toutes les visites, procédures ou suivi à long terme requis ; a une faible volonté ou capacité à participer et coopérer pleinement ; ou a une compliance insuffisante (évaluée par le patient et/ou la famille).
  10. Antécédent d'autre malignité, sauf si le patient est sans maladie et n'a reçu aucun traitement antitumoral depuis au moins 3 ans (exceptions : cancer de la peau non mélanome, et carcinome in situ du col de l'utérus, de la vessie ou du sein).
  11. Administration d'un vaccin vivant dans les 6 semaines précédant le début du régime de conditionnement.
  12. Chirurgie majeure (excluant la biopsie ganglionnaire) au cours des 14 derniers jours, ou besoin anticipé de chirurgie majeure pendant la période de traitement.
  13. Toute autre maladie physique ou psychiatrique grave, ou anomalie de laboratoire cliniquement significative, qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'étude, interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou rendre le patient inapte à participer de l'avis de l'investigateur.