Forbedring af effektiviteten af CAR-T-celleterapi ved B-cellelymfom via kombination af chidamid og PD-1-hæmmer.

Inklusionskriterier

-

Patienten skal opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet CD19 og/eller CD22-positiv stor B-cellelymfom (LBCL) i henhold til WHO 2016-klassifikationen, herunder diffust stor B-cellelymfom (DLBCL), højgradigt B-cellelymfom (HGBL) og relaterede enheder, med en af følgende:

   1. Delvis respons (PR) efter induktionsterapi med en standard første-linje kemoterapiregime (f.eks. R-CHOP i 4-6 cyklusser); eller
   2. Komplet respons (CR) efter standard første-linje induktionsterapi, men med højrisikofunktioner til stede ved den oprindelige diagnose.

2. Tilstedeværelse af højrisikofunktioner ved den oprindelige diagnose, defineret som mindst en af følgende:

   1. Højgradigt B-cellelymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6-omarrangeringer ("dobbelt-hit" eller "trippel-hit") bekræftet ved fluorescens in situ hybridisering (FISH);
   2. Højgradigt B-cellelymfom med 11q-afvigelse (Burkitt-lignende lymfom med 11q-afvigelse);
   3. International Prognostic Index (IPI)-score på 2-5; aldersjusteret IPI (aa-IPI)-score på 2-3; eller National Comprehensive Cancer Network-IPI (NCCN-IPI)-score på 4-8;
   4. CD5-positivitet ved immunohistokemi;
   5. Dobbelt udtryk af MYC og BCL2 ved immunohistokemi (anbefalede tærskler: MYC ≥ 40% og BCL2 ≥ 50%);
   6. TP53-mutation påvist ved gensekventering;
   7. Molekylær undertype MCD eller N1 ved next-generation sekventering (NGS);

   8. Recidiveret/refraktært B-cellelymfom, der opfylder et af kriterierne ①-③ plus kriterium ④:

      • Mindre end 50% tumorreduktion eller sygdomsprogression efter ≥4 cyklusser af standardiseret kemoterapi;

        • Recidiv inden for 6 måneder efter opnåelse af CR med standardregime;

          • ≥2 recidiver efter CR;

            • Recidiv efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation;

              • Skal have modtaget tilstrækkelig tidligere terapi, herunder mindst en anti-CD20 monoklonal antistof og anthracyklinholdig kombinationskemoterapi.
3. Alder 18 til 85 år, mand eller kvinde.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-2.
5. Forventet overlevelse på >3 måneder fra datoen for underskrivelse af informeret samtykke.
6. Hæmoglobin (HGB) ≥60 g/L (transfusion tilladt).
7. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000/μL og trombocytantal ≥45.000/μL.

8. Tilstrækkelig levers, nyres, hjertes og lungers funktion, der opfylder **alle** følgende:

   1. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (undtagen for patienter med Gilberts syndrom);
   2. Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN;
   3. Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN **eller** kreatininclearance (CCr) ≥60 mL/min (estimerede ved Cockcroft-Gault formlen);
   4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% ved ekkokardiogram (ECHO), uden pericardieeffusion og uden klinisk signifikante arytmier;
   5. Baseline iltmætning ved pulsoximetri >92% på stuetemperatur luft;
   6. Ingen klinisk signifikant pleuraleffusion.

Eksklusionskriterier:

• Patienter, der er egnede til CAR-T-celle immunterapi, må **IKKE** opfylde nogen af følgende eksklusionskriterier:

  1. Tidligere behandling med enhver form for chimerisk antigen receptor (CAR) T-celleterapi eller anden genetisk modificeret T-celleterapi.
  2. Tidligere historie med svær øjeblikkelig type overfølsomhedsreaktion over for aminoglycosid antibiotika eller andre lægemidler.

  3. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion, aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion, eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøse antibiotika.

     (Aktiv HBV-infektion er defineret som at opfylde **alle** følgende: a) HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; b) ALT ≥ 2 × øvre normalgrænse (ULN); c) hepatitis, der ikke kan tilskrives andre årsager såsom den underliggende sygdom eller medicin. Patienter med aktiv HBV ved den oprindelige diagnose, der opnår ikke-aktiv HBV-status efter tilstrækkelig anti-HBV-behandling, kan være egnede under fortsat effektiv anti-HBV-terapi.)

  4. Ikke-hæmatologisk malignitetsrelateret levers eller nyresfunktionsnedsættelse, herunder et af følgende: ALT > 3 × ULN, AST > 3 × ULN, total bilirubin (TBIL) > 2 × ULN, eller kreatininclearance < 30 mL/min.
  5. Historie med myokardieinfarkt, perkutan koronar intervention (herunder koronar angioplasti eller stentning), ustabil angina, aktiv arytmi, eller anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for de seneste 12 måneder.
  6. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, der efter forsøgslederens mening kan forstyrre studiebehandlingen eller øge risikoen for patienten (f.eks. dårligt kontrolleret diabetes, aktiv peptisk ulcersygdom, svær respiratorisk eller cirkulatorisk sygdom, svær autoimmun sygdom, medfødt immundefekt, ukontrolleret svær infektion, eller andre tilstande med høj risiko for klinisk forværring).
  7. Historie med svær øjeblikkelig type overfølsomhedsreaktion over for ethvert lægemiddel, der kræves under behandlingsprocessen, eller historie med svær allergi over for biologika (herunder antibiotika).
  8. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer (prækonditioneringskemoterapiregime udgør potentiel risiko for fosteret eller spædbarnet).
  9. Efter forsøgslederens mening er patienten usandsynlig til at overholde alle nødvendige studiebesøg, procedurer eller langtidsopfølgning; har dårlig vilje eller evne til at deltage og samarbejde fuldt ud; eller har utilstrækkelig compliance (som bedømt af patienten og/eller familien).
  10. Historie med anden malignitet, medmindre patienten har været sygdomsfri og ikke har modtaget antikræftterapi i mindst 3 år (undtagelser: ikke-melanom hudkræft, og carcinoma in situ i livmoderhalsen, blæren eller brystet).
  11. Modtagelse af en levende vaccine inden for 6 uger før start af prækonditioneringsregimet.
  12. Større operation (undtagen lymfeknudebiopsi) inden for de seneste 14 dage, eller forventet behov for større operation under behandlingsperioden.
  13. Enhver anden alvorlig fysisk eller psykisk sygdom, eller klinisk signifikant laboratorieafvigelse, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse, forstyrre fortolkningen af studieresultaterne, eller gøre patienten uegnet til deltagelse efter forsøgslederens mening.