Zwiększanie skuteczności terapii komórkami CAR-T w chłoniaku z komórek B poprzez połączenie chidamidu i inhibitora PD-1.

Kryteria włączenia

-

Pacjent musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony chłoniak z dużych komórek B (LBCL) dodatni w kierunku CD19 i/lub CD22 zgodnie z klasyfikacją WHO 2016, w tym rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL), chłoniak z dużych komórek B wysokiego stopnia (HGBL) i pokrewne jednostki, z jednym z poniższych:

   1. Częściowa odpowiedź (PR) po terapii indukcyjnej standardowym schematem chemioterapii pierwszoliniowej (np. R-CHOP przez 4-6 cykli); lub
   2. Całkowita odpowiedź (CR) po standardowej terapii indukcyjnej pierwszoliniowej, ale z obecnością cech wysokiego ryzyka w początkowej diagnozie.

2. Obecność cech wysokiego ryzyka w początkowej diagnozie, zdefiniowanych jako co najmniej jedno z poniższych:

   1. Chłoniak z dużych komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6 ("podwójny hit" lub "potrójny hit") potwierdzony metodą hybrydyzacji in situ w fluorescencji (FISH);
   2. Chłoniak z dużych komórek B wysokiego stopnia z aberracją 11q (chłoniak Burkitt-podobny z aberracją 11q);
   3. Wskaźnik International Prognostic Index (IPI) 2-5; wskaźnik IPI skorygowany o wiek (aa-IPI) 2-3; lub wskaźnik National Comprehensive Cancer Network-IPI (NCCN-IPI) 4-8;
   4. Pozytywność CD5 w badaniu immunohistochemicznym;
   5. Podwójna ekspresja MYC i BCL2 w badaniu immunohistochemicznym (zalecane progi: MYC ≥ 40% i BCL2 ≥ 50%);
   6. Mutacja TP53 wykryta sekwencjonowaniem genów;
   7. Podtyp molekularny MCD lub N1 w sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS);

   8. Nawrotowy/oporny chłoniak z komórek B, spełniający jedno z kryteriów ①–③ plus kryterium ④:

      • Redukcja guza mniejsza niż 50% lub progresja choroby po ≥4 cyklach standardowej chemioterapii;

        • Nawrót w ciągu 6 miesięcy po osiągnięciu CR standardowym schematem;

          • ≥2 nawroty po CR;

            • Nawrót po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych;

              • Musi otrzymać odpowiednie wcześniejsze leczenie, w tym co najmniej przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i skojarzoną chemioterapię zawierającą antracykliny.
3. Wiek 18–85 lat, płeć męska lub żeńska.
4. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2.
5. Oczekiwane przeżycie >3 miesięcy od daty podpisania świadomej zgody.
6. Hemoglobina (HGB) ≥60 g/L (dopuszczalna transfuzja).
7. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/μL i liczba płytek krwi ≥45 000/μL.

8. Prawidłowa czynność wątroby, nerek, serca i płuc, spełniająca wszystkie poniższe:

   1. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 × górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta);
   2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN;
   3. Kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥60 ml/min (oszacowany wzorem Cockcrofta-Gaulta);
   4. Lewokomorowa frakcja wyrzutowa (LVEF) ≥50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO), bez wysięku osierdziowego i bez klinicznie istotnych arytmii;
   5. Wyjściowe wysycenie tlenem w pulsoksymetrii >92% w powietrzu atmosferycznym;
   6. Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci kwalifikujący się do immunoterapii komórkami CAR-T NIE mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów wyłączenia:

  1. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek formą terapii komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR) lub inną terapią genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T.
  2. Wywiad ciężkiej reakcji nadwrażliwości natychmiastowej na antybiotyki aminoglikozydowe lub inne leki.

  3. Znany wywiad zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakiegokolwiek niekontrolowanego aktywnego zakażenia ogólnoustrojowego wymagającego antybiotyków dożylnych.

     (Aktywne zakażenie HBV definiuje się jako spełnienie wszystkich poniższych: a) HBV DNA ≥ 2000 IU/ml; b) ALT ≥ 2 × górna granica normy (GGN); c) zapalenie wątroby nieprzypisywalne innym przyczynom, takim jak choroba podstawowa lub leki. Pacjenci z aktywnym HBV w początkowej diagnozie, którzy osiągną status nieaktywnego HBV po odpowiednim leczeniu przeciw HBV, mogą być kwalifikowani przy kontynuacji skutecznej terapii przeciw HBV.)

  4. Uszkodzenie wątroby lub nerek niezwiązane z nowotworem hematologicznym, w tym którekolwiek z poniższych: ALT > 3 × GGN, AST > 3 × GGN, bilirubina całkowita (TBIL) > 2 × GGN lub klirens kreatyniny < 30 ml/min.
  5. Wywiad zawału mięśnia sercowego, przezskórnej interwencji wieńcowej (w tym angioplastyki wieńcowej lub stentowania), niestabilnej dławicy piersiowej, aktywnej arytmii lub innej klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
  6. Jakikolwiek inny poważny stan medyczny, który zdaniem badacza może zakłócać leczenie w badaniu lub zwiększać ryzyko dla pacjenta (np. źle kontrolowana cukrzyca, aktywna choroba wrzodowa, ciężka choroba oddechowa lub krążenia, ciężka choroba autoimmunologiczna, wrodzony niedobór odporności, niekontrolowane ciężkie zakażenie lub inne stany z wysokim ryzykiem klinicznego pogorszenia).
  7. Wywiad ciężkiej reakcji nadwrażliwości natychmiastowej na jakikolwiek lek wymagany podczas procesu leczenia lub wywiad ciężkiej alergii na leki biologiczne (w tym antybiotyki).
  8. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią (schemat chemioterapii kondycjonującej stanowi potencjalne ryzyko dla płodu lub niemowlęcia).
  9. Zdaniem badacza pacjent prawdopodobnie nie będzie przestrzegał wszystkich wymaganych wizyt, procedur lub długoterminowej obserwacji; ma słomą wolę lub zdolność do pełnego uczestnictwa i współpracy; lub ma niewystarczającą zgodność (ocenianą przez pacjenta i/lub rodzinę).
  10. Wywiad innego nowotworu złośliwego, chyba że pacjent był wolny od choroby i nie otrzymywał leczenia przeciwnowotworowego przez co najmniej 3 lata (wyjątki: nieczerniakowy rak skóry oraz rak in situ szyjki macicy, pęcherza moczowego lub piersi).
  11. Otrzymanie szczepionki żywej w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem schematu kondycjonującego.
  12. Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem biopsji węzła chłonnego) w ciągu ostatnich 14 dni lub przewidywana potrzeba dużego zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia.
  13. Jakakolwiek inna poważna choroba fizyczna lub psychiczna lub klinicznie istotna nieprawidłowość laboratoryjna, która może zwiększać ryzyko związane z uczestnictwem w badaniu, zakłócać interpretację wyników badania lub zdaniem badacza czynić pacjenta nieodpowiednim do udziału.