Zvýšení účinnosti terapie CAR-T buňkami u B-buněčného lymfomu pomocí kombinace chidamidu a inhibitoru PD-1.

Kritéria pro zařazení

-

Pacient musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený CD19 a/nebo CD22 pozitivní velký B-buněčný lymfom (LBCL) podle klasifikace WHO 2016, včetně difúzního velkého B-buněčného lymfomu (DLBCL), vysoce maligního B-buněčného lymfomu (HGBL) a příbuzných entit, s jedním z následujících:

   1. Částečná odpověď (PR) po indukční terapii standardním chemoterapeutickým režimem první linie (např. R-CHOP po 4-6 cyklech); nebo
   2. Kompletní odpověď (CR) po standardní indukční terapii první linie, ale s přítomností vysoce rizikových faktorů při počáteční diagnóze.

2. Přítomnost vysoce rizikových faktorů při počáteční diagnóze, definovaných jako alespoň jeden z následujících:

   1. Vysoce maligní B-buněčný lymfom s přestavbami MYC a BCL2 a/nebo BCL6 („double-hit“ nebo „triple-hit“) potvrzený fluorescenční in situ hybridizací (FISH);
   2. Vysoce maligní B-buněčný lymfom s aberací 11q (Burkitt-like lymfom s aberací 11q);
   3. Skóre Mezinárodního prognostického indexu (IPI) 2-5; skóre věkově upraveného IPI (aa-IPI) 2-3; nebo skóre Národního komplexního onkologického centra-IPI (NCCN-IPI) 4-8;
   4. CD5 pozitivita pomocí imunohistochemie;
   5. Duální exprese MYC a BCL2 pomocí imunohistochemie (doporučené prahové hodnoty: MYC ≥ 40 % a BCL2 ≥ 50 %);
   6. TP53 mutace detekovaná genovým sekvenováním;
   7. Molekulární podtyp MCD nebo N1 pomocí sekvenování nové generace (NGS);

   8. Recidivující/refrakterní B-buněčný lymfom, splňující jedno z kritérií ①-③ plus kritérium ④:

      • Méně než 50% redukce tumoru nebo progrese onemocnění po ≥4 cyklech standardizované chemoterapie;

        • Recidiva do 6 měsíců po dosažení CR standardním režimem;

          • ≥2 recidivy po CR;

            • Recidiva po transplantaci hematopoetických kmenových buněk;

              • Musí mít dostatečnou předchozí terapii, včetně alespoň anti-CD20 monoklonální protilátky a kombinované chemoterapie obsahující antracyklin.
3. Věk 18 až 85 let, muž nebo žena.
4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
5. Očekávané přežití >3 měsíce od data podepsání informovaného souhlasu.
6. Hemoglobin (HGB) ≥60 g/L (transfúze povolena).
7. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/μL a počet trombocytů ≥45 000/μL.

8. Dostatečná jaterní, renální, kardiální a plicní funkce, splňující všechna následující:

   1. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem);
   2. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN;
   3. Serumový kreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥60 ml/min (odhadnuto Cockcroft-Gaultovým vzorcem);
   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % echokardiograficky (ECHO), bez perikardiálního výpotku a bez klinicky významných arytmií;
   5. Bazální saturace kyslíkem pulzní oxymetrií >92 % na pokojovém vzduchu;
   6. Bez klinicky významného pleurálního výpotku.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti vhodní pro CAR-T buněčnou imunoterapii NESMÍ splňovat žádné z následujících vylučujících kritérií:

  1. Předchozí léčba jakoukoli formou chimérické antigenní receptorové (CAR) T-buněčné terapie nebo jiné geneticky modifikované T-buněčné terapie.
  2. Anamnéza závažné okamžité přecitlivělosti na aminoglykosidová antibiotika nebo jiné léky.

  3. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující intravenózní antibiotika.

     (Aktivní HBV infekce je definována splněním všech následujících: a) HBV DNA ≥ 2 000 IU/ml; b) ALT ≥ 2 × horní hranice normálu (ULN); c) hepatitida nepřisouditelná jiným příčinám, jako je základní onemocnění nebo léky. Pacienti s aktivní HBV při počáteční diagnóze, kteří dosáhnou neaktivního HBV stavu po adekvátní anti-HBV léčbě, mohou být způsobilí za podmínky pokračující účinné anti-HBV terapie.)

  4. Jaterní nebo renální poškození nesouvisející s hematologickou malignitou, včetně kteréhokoli z následujících: ALT > 3 × ULN, AST > 3 × ULN, celkový bilirubin (TBIL) > 2 × ULN nebo clearance kreatininu < 30 ml/min.
  5. Anamnéza infarktu myokardu, perkutánní koronární intervence (včetně koronární angioplastiky nebo stentování), nestabilní anginy pectoris, aktivní arytmie nebo jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění v posledních 12 měsících.
  6. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav, který podle názoru vyšetřovatele může interferovat se studijní léčbou nebo zvýšit riziko pro pacienta (např. špatně kontrolovaný diabetes, aktivní peptický vřed, závažné respirační nebo oběhové onemocnění, závažné autoimunitní onemocnění, vrozená imunodeficience, nekontrolovaná závažná infekce nebo jiné stavy s vysokým rizikem klinického zhoršení).
  7. Anamnéza závažné okamžité přecitlivělosti na jakýkoli lék vyžadovaný během léčebného procesu nebo anamnéza závažné alergie na biologika (včetně antibiotik).
  8. Pacientky těhotné nebo kojící (přípravný chemoterapeutický režim představuje potenciální riziko pro plod nebo kojence).
  9. Podle názoru vyšetřovatele je pacient nepravděpodobný, že bude dodržovat všechny požadované studijní návštěvy, procedury nebo dlouhodobé sledování; má špatnou ochotu nebo schopnost účastnit se a plně spolupracovat; nebo má nedostatečnou compliance (posouzeno pacientem a/nebo rodinou).
  10. Anamnéza jiné malignity, pokud pacient nebyl bez onemocnění a nepodstupoval žádnou protinádorovou léčbu alespoň 3 roky (výjimky: nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ děložního hrdla, močového měchýře nebo prsu).
  11. Podání živé vakcíny do 6 týdnů před zahájením přípravného režimu.
  12. Velká operace (kromě biopsie lymfatických uzlin) v posledních 14 dnech nebo očekávaná potřeba velké operace během léčebného období.
  13. Jakékoli jiné závažné fyzické nebo psychiatrické onemocnění nebo klinicky významná laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, narušit interpretaci výsledků studie nebo podle názoru vyšetřovatele činit pacienta nevhodným pro účast.