Forbedring av CAR-T-celleterapiens effekt i B-cellelymfom via kombinasjon av Chidamide og PD-1-hemmer.

Inklusjonskriterier

-

Pasienten må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet CD19- og/eller CD22-positiv stor B-celle lymfom (LBCL) i henhold til WHO 2016-klassifiseringen, inkludert diffus stor B-celle lymfom (DLBCL), høygradig B-celle lymfom (HGBL) og relaterte enheter, med en av følgende:

   1. Delvis respons (PR) etter induksjonsterapi med et standard førstelinje kjemoterapiregime (f.eks. R-CHOP i 4-6 sykluser); eller
   2. Fullstendig respons (CR) etter standard førstelinje induksjonsterapi, men med høyrisikofunksjoner til stede ved første diagnose.

2. Tilstedeværelse av høyrisikofunksjoner ved første diagnose, definert som minst en av følgende:

   1. Høygradig B-celle lymfom med MYC- og BCL2- og/eller BCL6-omarrangeringer («dobbelt-treff» eller «trippel-treff») bekreftet av fluorescens in situ hybridisering (FISH);
   2. Høygradig B-celle lymfom med 11q-avvik (Burkitt-lignende lymfom med 11q-avvik);
   3. International Prognostic Index (IPI)-poengsum på 2-5; aldersjustert IPI (aa-IPI)-poengsum på 2-3; eller National Comprehensive Cancer Network-IPI (NCCN-IPI)-poengsum på 4-8;
   4. CD5-positivitet ved immunhistokjemi;
   5. Dobbel ekspresjon av MYC og BCL2 ved immunhistokjemi (anbefalte terskler: MYC ≥ 40 % og BCL2 ≥ 50 %);
   6. TP53-mutasjon påvist ved gensekvensering;
   7. Molekylær undertype MCD eller N1 ved neste-generasjonssekvensering (NGS);

   8. Resistent/refraktær B-celle lymfom, som oppfyller et av kriteriene ①-③ pluss kriterium ④:

      • Mindre enn 50 % tumorreduksjon eller sykdomsprogresjon etter ≥4 sykluser med standardisert kjemoterapi;

        • Tilbakefall innen 6 måneder etter å ha oppnådd CR med standardregime;

          • ≥2 tilbakefall etter CR;

            • Tilbakefall etter hematopoietisk stamcelletransplantasjon;

              • Må ha mottatt tilstrekkelig tidligere behandling, inkludert minst en anti-CD20-monoklonal antistoff og antracyklinholdig kombinasjonskjemoterapi.
3. Alder 18 til 85 år, mann eller kvinne.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-ytelsesstatus på 0-2.
5. Forventet overlevelse >3 måneder fra dato for signert informert samtykke.
6. Hemoglobin (HGB) ≥60 g/L (transfusjon tillatt).
7. Absolutt nøytrofiltelling (ANC) ≥1.000/µL og platetelling ≥45.000/µL.

8. Tilstrekkelig lever-, nyre-, hjerte- og lungefunksjon, som oppfyller **alle** følgende:

   1. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) (unntatt for pasienter med Gilberts syndrom);
   2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN;
   3. Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN **eller** kreatininklarering (CCr) ≥60 mL/min (estimert med Cockcroft-Gault-formelen);
   4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved ekkokardiografi (ECHO), uten perikardieffusjon og ingen klinisk signifikante arytmier;
   5. Baseline oksygenmetning ved pulsoksimetri >92 % på romluft;
   6. Ingen klinisk signifikant pleuraeffusjon.

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter som er kvalifiserte for CAR-T-celle immunterapi må **IKKE** oppfylle noen av følgende eksklusjonskriterier:

  1. Tidligere behandling med enhver form for kimerisk antigenreseptor (CAR) T-celleterapi eller annen genetisk modifisert T-celleterapi.
  2. Historie med alvorlig umiddelbar type overfølsomhetsreaksjon til aminoglykosidantibiotika eller andre legemidler.

  3. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon, aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon som krever intravenøse antibiotika.

     (Aktiv HBV-infeksjon er definert som å oppfylle **alle** følgende: a) HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL; b) ALT ≥ 2 × øvre normalgrense (ULN); c) hepatitt som ikke kan tilskrives andre årsaker som underliggende sykdom eller medikamenter. Pasienter med aktiv HBV ved første diagnose som oppnår ikke-aktiv HBV-status etter tilstrekkelig anti-HBV-behandling kan være kvalifiserte under fortsatt effektiv anti-HBV-terapi.)

  4. Ikke-hematologisk malignitetsrelatert leverskade eller nyreskade, inkludert noen av følgende: ALT > 3 × ULN, AST > 3 × ULN, total bilirubin (TBIL) > 2 × ULN, eller kreatininklarering < 30 mL/min.
  5. Historie med hjerteinfarkt, perkutan koronarintervensjon (inkludert koronarangioplasti eller stentimplantasjon), ustabil angina, aktiv arytmi, eller annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen de siste 12 månedene.
  6. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand som, etter forskerens vurdering, kan forstyrre studiebehandlingen eller øke risikoen for pasienten (f.eks. dårlig kontrollert diabetes, aktiv peptisk ulcussyke, alvorlig respiratorisk eller sirkulatorisk sykdom, alvorlig autoimmun sykdom, medfødt immunsvikt, ukontrollert alvorlig infeksjon, eller andre tilstander med høy risiko for klinisk forverring).
  7. Historie med alvorlig umiddelbar type overfølsomhetsreaksjon til ethvert legemiddel som kreves under behandlingsprosessen, eller historie med alvorlig allergi mot biologika (inkludert antibiotika).
  8. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer (forbehandlingskjemoterapiregimet innebærer potensiell risiko for foster eller spedbarn).
  9. Etter forskerens vurdering er pasienten usannsynlig til å følge alle påkrevde studiebesøk, prosedyrer eller langtids oppfølging; har dårlig vilje eller evne til å delta og samarbeide fullt ut; eller har utilstrekkelig samarbeidsevne (vurdert av pasienten og/eller familie).
  10. Historie med annen malignitet, med mindre pasienten har vært sykdomsfri og ikke har mottatt antikreftbehandling i minst 3 år (unntak: ikke-melanom hudkreft, og carcinoma in situ i livmorhalsen, blæren eller brystet).
  11. Mottak av levende vaksine innen 6 uker før start av forbehandlingsregimet.
  12. Større kirurgi (unntatt lymfeknutebiopsi) innen de siste 14 dagene, eller forventet behov for større kirurgi under behandlingsperioden.
  13. Enhver annen alvorlig fysisk eller psykisk sykdom, eller klinisk signifikant laboratorieavvik, som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, forstyrre tolkningen av studieresultatene, eller gjøre pasienten uegnet for deltakelse etter forskerens vurdering.