Miglioramento dell'efficacia della terapia con cellule CAR-T nel linfoma a cellule B tramite la combinazione di Chidamide e inibitore PD-1.

Criteri di inclusione

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Il paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Linfoma a grandi cellule B (LBCL) CD19 e/o CD22-positivo confermato istologicamente o citologicamente secondo la classificazione WHO 2016, inclusi il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) e entità correlate, con una delle seguenti condizioni:

   1. Risposta parziale (PR) dopo terapia di induzione con un regime chemioterapico di prima linea standard (es. R-CHOP per 4-6 cicli); oppure
   2. Risposta completa (CR) dopo terapia di induzione di prima linea standard, ma con caratteristiche di alto rischio presenti alla diagnosi iniziale.

2. Presenza di caratteristiche di alto rischio alla diagnosi iniziale, definite come almeno una delle seguenti:

   1. Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 ("double-hit" o "triple-hit") confermato da ibridazione in situ a fluorescenza (FISH);
   2. Linfoma a cellule B di alto grado con aberrazione 11q (linfoma simil-Burkitt con aberrazione 11q);
   3. Punteggio dell'International Prognostic Index (IPI) di 2-5; punteggio dell'IPI adattato all'età (aa-IPI) di 2-3; o punteggio del National Comprehensive Cancer Network-IPI (NCCN-IPI) di 4-8;
   4. Positività CD5 mediante immunoistochimica;
   5. Doppia espressione di MYC e BCL2 mediante immunoistochimica (soglie raccomandate: MYC ≥ 40% e BCL2 ≥ 50%);
   6. Mutazione TP53 rilevata mediante sequenziamento genico;
   7. Sottotipo molecolare MCD o N1 mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS);

   8. Linfoma a cellule B recidivato/refrattario, che soddisfa uno dei criteri ①-③ più il criterio ④:

      • Riduzione tumorale inferiore al 50% o progressione di malattia dopo ≥4 cicli di chemioterapia standardizzata;

        • Recidiva entro 6 mesi dal raggiungimento della CR con regime standard;

          • ≥2 recidive dopo CR;

            • Recidiva dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche;

              • Deve aver ricevuto un'adeguata terapia precedente, inclusi almeno un anticorpo monoclonale anti-CD20 e chemioterapia combinata contenente antracicline.
3. Età compresa tra 18 e 85 anni, maschio o femmina.
4. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
5. Sopravvivenza attesa >3 mesi dalla data di firma del consenso informato.
6. Emoglobina (HGB) ≥60 g/L (trasfusione consentita).
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/μL e conta piastrinica ≥45.000/μL.

8. Adeguata funzionalità epatica, renale, cardiaca e polmonare, che soddisfi **tutti** i seguenti criteri:

   1. Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN) (eccetto per pazienti con sindrome di Gilbert);
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN;
   3. Creatinina sierica (Cr) ≤1,5 × ULN **oppure** clearance della creatinina (CCr) ≥60 mL/min (stimata con formula di Cockcroft-Gault);
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% all'ecocardiogramma (ECHO), senza versamento pericardico e senza aritmie clinicamente significative;
   5. Saturazione basale dell'ossigeno mediante pulsossimetria >92% in aria ambiente;
   6. Nessun versamento pleurico clinicamente significativo.

Criteri di esclusione:

• I pazienti idonei per l'immunoterapia con cellule CAR-T **NON** devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione:

  1. Trattamento precedente con qualsiasi forma di terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) o altra terapia con cellule T geneticamente modificate.
  2. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata ad antibiotici aminoglicosidici o altri farmaci.

  3. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa.

     (L'infezione attiva da HBV è definita dal soddisfacimento di **tutti** i seguenti criteri: a) HBV DNA ≥ 2000 UI/mL; b) ALT ≥ 2 × limite superiore del normale (ULN); c) epatite non attribuibile ad altre cause come la malattia di base o i farmaci. I pazienti con HBV attivo alla diagnosi iniziale che raggiungono uno stato di HBV non attivo dopo adeguato trattamento anti-HBV possono essere idonei sotto continua terapia anti-HBV efficace.)

  4. Compromissione epatica o renale non correlata a neoplasia ematologica, inclusa una delle seguenti: ALT > 3 × ULN, AST > 3 × ULN, bilirubina totale (TBIL) > 2 × ULN, o clearance della creatinina < 30 mL/min.
  5. Storia di infarto miocardico, intervento coronarico percutaneo (inclusa angioplastica coronarica o stent), angina instabile, aritmia attiva o altra malattia cardiovascolare clinicamente significativa negli ultimi 12 mesi.
  6. Qualsiasi altra condizione medica grave che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con il trattamento dello studio o aumentare il rischio per il paziente (es. diabete mal controllato, malattia peptica attiva, grave malattia respiratoria o circolatoria, grave malattia autoimmune, immunodeficienza congenita, infezione grave non controllata o altre condizioni ad alto rischio di deterioramento clinico).
  7. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a qualsiasi farmaco richiesto durante il processo di trattamento, o storia di grave allergia a prodotti biologici (inclusi antibiotici).
  8. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento (il regime di chemioterapia di condizionamento comporta un potenziale rischio per il feto o il neonato).
  9. A giudizio dello sperimentatore, il paziente ha probabilità di non rispettare tutte le visite di studio richieste, le procedure o il follow-up a lungo termine; ha scarsa volontà o capacità di partecipare e cooperare pienamente; o ha compliance insufficiente (come giudicato dal paziente e/o dalla famiglia).
  10. Storia di altra neoplasia maligna, a meno che il paziente sia libero da malattia e non abbia ricevuto terapia antitumorale da almeno 3 anni (eccezioni: cancro della pelle non melanoma e carcinoma in situ della cervice, della vescica o della mammella).
  11. Ricezione di un vaccino vivo entro 6 settimane prima dell'inizio del regime di condizionamento.
  12. Chirurgia maggiore (esclusa biopsia linfonodale) negli ultimi 14 giorni, o necessità anticipata di chirurgia maggiore durante il periodo di trattamento.
  13. Qualsiasi altra grave malattia fisica o psichiatrica, o anomalia di laboratorio clinicamente significativa, che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, o rendere il paziente non idoneo a partecipare a giudizio dello sperimentatore.