Steigerung der Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie bei B-Zell-Lymphomen durch die Kombination von Chidamid und PD-1-Inhibitoren.

Einschlusskriterien

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Der Patient muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes CD19- und/oder CD22-positives großzelliges B-Zell-Lymphom (LBCL) gemäß der WHO-Klassifikation 2016, einschließlich diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL) und verwandte Entitäten, mit einem der folgenden:

   1. Partielle Remission (PR) nach Induktionstherapie mit einem Standard-Chemotherapie-Regime der Erstlinie (z. B. R-CHOP für 4–6 Zyklen); oder
   2. Komplette Remission (CR) nach Standard-Induktionstherapie der Erstlinie, jedoch mit Hochrisikomerkmalen bei der Erstdiagnose.

2. Vorhandensein von Hochrisikomerkmalen bei der Erstdiagnose, definiert als mindestens eines der folgenden:

   1. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements („Double-Hit“ oder „Triple-Hit“), bestätigt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH);
   2. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit 11q-Aberration (Burkitt-ähnliches Lymphom mit 11q-Aberration);
   3. Internationaler Prognostischer Index (IPI)-Score von 2–5; altersadjustierter IPI (aa-IPI)-Score von 2–3; oder National Comprehensive Cancer Network-IPI (NCCN-IPI)-Score von 4–8;
   4. CD5-Positivität durch Immunhistochemie;
   5. Duale Expression von MYC und BCL2 durch Immunhistochemie (empfohlene Schwellenwerte: MYC ≥ 40 % und BCL2 ≥ 50 %);
   6. TP53-Mutation nachgewiesen durch Gensequenzierung;
   7. Molekularer Subtyp MCD oder N1 durch Next-Generation-Sequencing (NGS);

   8. Rezidiviertes/refraktäres B-Zell-Lymphom, das eines der Kriterien ①–④ plus Kriterium ⑤ erfüllt:

      • Weniger als 50 % Tumorreduktion oder Krankheitsprogression nach ≥4 Zyklen standardisierter Chemotherapie;

        • Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Erreichen einer CR mit Standardregime;

          • ≥2 Rezidive nach CR;

            • Rezidiv nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation;

              • Muss eine adäquate Vortherapie erhalten haben, einschließlich mindestens eines anti-CD20 monoklonalen Antikörpers und einer Anthrazyklin-haltigen Kombinationschemotherapie.
3. Alter 18 bis 85 Jahre, männlich oder weiblich.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0–2.
5. Erwartete Überlebenszeit >3 Monate ab dem Datum der Einwilligungserklärung.
6. Hämoglobin (HGB) ≥60 g/L (Transfusion erlaubt).
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.000/µL und Thrombozytenzahl ≥45.000/µL.

8. Adäquate hepatische, renale, kardiale und pulmonale Funktion, die **alle** folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom);
   2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN;
   3. Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN **oder** Kreatinin-Clearance (CCr) ≥60 mL/min (geschätzt nach Cockcroft-Gault-Formel);
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % durch Echokardiogramm (ECHO), ohne Perikarderguss und ohne klinisch signifikante Arrhythmien;
   5. Baseline-Sauerstoffsättigung durch Pulsoxymetrie >92 % bei Raumluft;
   6. Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss.

Ausschlusskriterien:

• Für die CAR-T-Zell-Immuntherapie geeignete Patienten dürfen **KEINES** der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

  1. Vorherige Behandlung mit jeglicher Form von chimärem Antigenrezeptor (CAR)-T-Zell-Therapie oder anderer genetisch modifizierter T-Zell-Therapie.
  2. Anamnese einer schweren Soforttyp-Überempfindlichkeitsreaktion auf Aminoglykosid-Antibiotika oder andere Medikamente.

  3. Bekannte Anamnese einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert.

     (Aktive HBV-Infektion ist definiert als Erfüllung **aller** folgenden Kriterien: a) HBV-DNA ≥ 2.000 IU/mL; b) ALT ≥ 2 × obere Normgrenze (ULN); c) Hepatitis, die nicht auf andere Ursachen wie die Grunderkrankung oder Medikamente zurückzuführen ist. Patienten mit aktiver HBV bei Erstdiagnose, die nach adäquater anti-HBV-Therapie einen inaktiven HBV-Status erreichen, können unter fortgesetzter wirksamer anti-HBV-Therapie geeignet sein.)

  4. Nicht-hämatologische, malignomassoziierte hepatische oder renale Beeinträchtigung, einschließlich eines der folgenden: ALT > 3 × ULN, AST > 3 × ULN, Gesamtbilirubin (TBIL) > 2 × ULN oder Kreatinin-Clearance < 30 mL/min.
  5. Anamnese von Myokardinfarkt, perkutaner Koronarintervention (einschließlich Koronarangioplastie oder Stenting), instabiler Angina pectoris, aktiver Arrhythmie oder anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate.
  6. Jede andere schwerwiegende medizinische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers die Studientherapie beeinträchtigen oder das Risiko für den Patienten erhöhen könnte (z. B. schlecht eingestellter Diabetes, aktive peptische Ulkuskrankheit, schwere respiratorische oder zirkulatorische Erkrankung, schwere Autoimmunerkrankung, angeborene Immundefizienz, unkontrollierte schwere Infektion oder andere Zustände mit hohem Risiko der klinischen Verschlechterung).
  7. Anamnese einer schweren Soforttyp-Überempfindlichkeitsreaktion auf ein während des Behandlungsprozesses erforderliches Medikament oder Anamnese einer schweren Allergie gegen Biologika (einschließlich Antibiotika).
  8. Schwangere oder stillende Patientinnen (das Konditionierungs-Chemotherapie-Regime birgt potenzielle Risiken für den Fötus oder das Kind).
  9. Nach Meinung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Patient alle erforderlichen Studienbesuche, -prozeduren oder die Langzeitnachbeobachtung einhält; hat eine geringe Bereitschaft oder Fähigkeit zur Teilnahme und vollständigen Kooperation; oder hat eine unzureichende Compliance (beurteilt durch den Patienten und/oder die Familie).
  10. Anamnese einer anderen Malignität, es sei denn, der Patient ist seit mindestens 3 Jahren erkrankungsfrei und hat keine Antitumortherapie erhalten (Ausnahmen: nicht-melanozytärer Hautkrebs und Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, der Blase oder der Brust).
  11. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen vor Beginn des Konditionierungsregimes.
  12. Größerer chirurgischer Eingriff (ausgenommen Lymphknotenbiopsie) innerhalb der letzten 14 Tage oder erwarteter Bedarf an größerem chirurgischem Eingriff während des Behandlungszeitraums.
  13. Jede andere schwerwiegende körperliche oder psychische Erkrankung oder klinisch signifikante Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten nach Meinung des Prüfers für die Teilnahme ungeeignet machen könnte.