Inzulinérzékenység és metabolizmus a glükóz orális beadása és a fokozatos intravénás infúzió során

Az elhízás és az elhízással összefüggő anyagcsere-rendellenességek, például az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség előfordulása világszerte növekszik. A mai napig a bariátriai sebészet az egyetlen olyan elhízás kezelés, amely hosszú távú súlycsökkentést eredményez. Ezenkívül a bariátriai sebészetről beszámoltak arról, hogy elősegíti a 2-es típusú cukorbetegség remisszióját, és hatékonyabb kezelést jelent, mint a 2-es típusú cukorbetegség szokásos gyógyszeres kezelését. Meglepő módon a glükóz homeosztázis javulása néhány bariátriai műtét után a fogyás elérése előtt következik be. A javulás mögött meghúzódó mechanizmusok még mindig tisztázatlanok, de egy nemrégiben készült tanulmány szerint a jejunum megkerülése fontos szerepet játszhat a glükóz homeosztázisban. Ezenkívül a szérumban jelenlévő jejunum eredetű fehérjék mind az emberben, mind az egerekben inzulinrezisztenciát indukálnak a miociták sejttenyészeteiben és egerekben. Ez összességében azt jelzi, hogy a bél fontos szerepet játszhat a glükóz homeosztázisban a 2-es típusú diabetes mellitusban.

A metabolomikát a közelmúltban az egyik legalkalmasabb technológiának tekintik olyan összetett betegségek, mint például a 2-es típusú diabetes mellitus vizsgálatára, mivel az élőlények valós idejű funkcionális portréját reprezentálja. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy különböző metabolitok és epesavak részt vehetnek a glükóz homeosztázis szabályozásában. Ezért lehetséges, hogy a bél szabályozza azokat a metabolitokat, amelyek szerepet játszhatnak a csökkent glükóztoleranciában és a 2-es típusú diabetes mellitusban.

Ennek a kutatási projektnek a konkrét céljai a következők:

1. cél: Bebizonyítani, hogy az orálisan bevitt glükóz inzulinrezisztenciát vált ki, és annak meghatározása, hogy a glükóz homeosztázis szabályozása eltér-e a normál glükóztoleranciájú, csökkent glükóztoleranciájú és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyok között.

2. cél: A bélrendszer által szabályozott metabolitok azonosítása, amelyek a csökkent glükóztoleranciához és a 2-es típusú diabetes mellitushoz kapcsolódnak.

E cél elérése érdekében megvizsgálják a glükóz kinetikai különbségeit a glükóz orális adagolásakor (orális glükóz tolerancia tesztben, OGTT) a fokozatos intravénás glükóz infúzióhoz képest, ha a plazma glükóz szintje ugyanabban a tartományban van, mint az OGTT alatt, normál glükóztoleranciában (n = 8), csökkent glükóztoleranciában (n = 8) és 2-es típusú diabetes mellitusban (n = 8) szenvedő alanyokban.

A bazális glükóz kinetikát először kettős glükóz nyomjelző technikával értékeljük. A glükóztolerancia-tesztek alaprészében az 1-es számú glükóz nyomjelzőt adják be, majd egy folyamatos infúziót és egy fokozatosan növekvő orális glükózterhelést (25 g, 75 g és 125 g, 2 órás időközönként az OGTT alatt) követik. 2. számú glükóz nyomkövetővel vagy fokozatos intravénás glükóz nyomjelző infúzióval, ahol a plazma glükózszintjét az OGTT-k során kapott értékekhez igazítják.

Gázkromatográfiát/tömegspektrometriát használnak a glükóz nyomjelzők izotópdúsodásának mérésére. Az inzulint, a glukagont, az összes glukagonszerű peptid 1-et (GLP-1) és a C-peptidet radioimmunoassay-vel ismételten mérik a glükóz tolerancia tesztek során. Ki kell számítani a glükózkinetikát, beleértve az endogén glükóztermelést, az inzulinérzékenységet és az inzulinszekréciót. A glükóz orális és intravénás beadása közötti glükózkinetikák különbségeit kiszámítják és összehasonlítják normál glükóztoleranciában, károsodott glükóztoleranciában vagy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.

A metabolomika elemzését az OGTT és a fokozatos intravénás glükóz infúzió során gyűjtött plazmában végzik el. A plazmamintákban lévő metabolitokat két globális profilalkotási analitikai platform és egy célzott profilalkotási platform segítségével elemzik. A kis poláris metabolitok mérésére repülési idő tömegspektrometriával (GCxGC-TOFMS) kapcsolt kétdimenziós gázkromatográfiát végeznek. A molekuláris lipideket egy globális platform fogja értékelni, ultra teljesítményű folyadékkromatográfiával, amely kvadrupol-TOFMS-hez (UPLC-QTOFMS) kapcsolódik. A tripla kvadrupol MS-hez (UPLC-QqQMS) kapcsolt UPLC-n alapuló célzott platformot hajtanak végre az epesavak nem konjugált és konjugált formáinak számszerűsítésére.

Az OGTT és a fokozatos intravénás glükóz infúzió során a plazma metabolitjainak különbségeit tanulmányozni fogják, hogy felmérjék a lehetséges bélrendszeri szabályozással kapcsolatos információkat, és az eredményeket összehasonlítják normál glükóztoleranciával, károsodott glükóztoleranciával és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyokkal.

Jelentőség A tanulmányban várt eredmények azt mutatják majd, hogy a bél fontos szerepet játszik a glükóz homeosztázisban, és hogy ez a rendszer szabályozatlan a 2-es típusú cukorbetegségben. Ennél is fontosabb, hogy az inzulinrezisztenciát és a glükóztoleranciát szabályozó új, a bélből származó vagy szabályozott tényezőket azonosítani fogják, amelyek a jövőbeni antidiabetikus terápiák lehetséges célpontjai lehetnek.