Insulinfølsomhed og metabolomik under oral administration af glukose og graderet intravenøs infusion

Forekomsten af ​​fedme og fedme-associerede stofskiftesygdomme såsom insulinresistens og type 2-diabetes er stigende på verdensplan. Til dato er fedmekirurgi den eneste fedmebehandling, der resulterer i langsigtet vægttab. Derudover er fedmekirurgi blevet rapporteret at fremme remission af type 2-diabetes og at være en mere effektiv behandling end standardmedicin til type 2-diabetes. Overraskende nok forekommer forbedring af glukosehomeostase efter nogle fedmekirurgiske procedurer, før vægttab er opnået. Mekanismerne bag denne forbedring er stadig uklare, men en nylig undersøgelse indikerer, at omgåelse af jejunum kan spille en vigtig rolle i glukosehomeostase. Desuden inducerer jejunum-afledte proteiner til stede i serum i både mennesker og mus insulinresistens i cellekulturer af myocytter og i mus. Dette tilsammen indikerer, at tarmen kan spille en vigtig rolle i glukosehomeostase ved type 2-diabetes mellitus.

Metabolomics er for nylig blevet anset for at være en af ​​de bedst egnede teknologier til at undersøge komplekse sygdomme som type 2 diabetes mellitus, fordi den repræsenterer et funktionelt portræt af organismerne i realtid. Tidligere undersøgelser har vist, at forskellige metabolitter og galdesyrer kan være involveret i reguleringen af ​​glukosehomeostase. Derfor er det muligt, at tarmen regulerer metabolitter, der kan være involveret i den nedsatte glukosetolerance og type 2 diabetes mellitus.

De specifikke mål for dette forskningsprojekt er:

Mål 1: At demonstrere, at oralt indtaget glukose inducerer insulinresistens og at bestemme, om denne regulering af glukosehomeostase adskiller sig mellem individer med normal glukosetolerance, nedsat glukosetolerance og forsøgspersoner med type 2 diabetes mellitus.

Mål 2: At identificere metabolitter reguleret af tarmen, som er forbundet med nedsat glukosetolerance og type 2 diabetes mellitus.

For at imødekomme dette mål vil forskelle i glucosekinetikken blive undersøgt, når glucose administreres oralt (i en oral glucosetolerancetest, OGTT) sammenlignet med en graderet intravenøs glucoseinfusion, hvor plasmaglukoseniveauer holdes i samme område som under OGTT, hos personer med normal glukosetolerance (n = 8), nedsat glukosetolerance (n = 8) og type 2 diabetes mellitus (n = 8).

Basal glukose kinetik vil først blive vurderet ved hjælp af dobbelt glukose sporingsteknik. I den basale del af glukosetolerancetestene vil glukosesporer nr. 1 blive infunderet og derefter efterfulgt af enten en fortsat infusion og en gradvist stigende oral glukosebelastning (25 g, 75 g og 125 g med 2 timers interval under OGTT) med glucose tracer nr 2 eller en graderet intravenøs glucose tracer infusion, hvor plasma glucose niveauer justeres til dem opnået under OGTT'erne.

Gaschromatografi/massespektrometri vil blive brugt til at måle isotopberigelse af glukosesporstoffer. Insulin, glucagon, total glucagon-lignende peptid 1 (GLP-1) og C-peptid vil blive målt ved radioimmunoassays gentagne gange under glucosetolerancetestene. Glukosekinetikken inklusive endogen glukoseproduktion, insulinfølsomhed og insulinsekretion vil blive beregnet. Forskelle i glukosekinetik mellem oral og intravenøs administration af glukose vil blive beregnet og sammenlignet hos personer med normal glukosetolerance, nedsat glukosetolerance eller type 2 diabetes mellitus.

Analyse af metabolomics vil blive udført i plasma opsamlet under OGTT og den graderede intravenøse glucoseinfusion. Metabolitter i plasmaprøver vil blive analyseret ved hjælp af to globale profileringsanalyseplatforme og en målrettet profileringsplatform. Todimensionel gaskromatografi koblet til time-of-flight massespektrometri (GCxGC-TOFMS) vil blive udført for at måle små polære metabolitter. Molekylære lipider vil blive vurderet af en global platform ved hjælp af ultra-performance væskekromatografi koblet til quadrupol-TOFMS (UPLC-QTOFMS). En målrettet platform baseret på UPLC koblet til triple-quadrupole MS (UPLC-QqQMS) vil blive udført for at kvantificere både ukonjugerede og konjugerede former for galdesyrer.

Forskelle i plasmametabolitter under OGTT og graderet intravenøs glukoseinfusion vil blive undersøgt for at vurdere information om mulig regulering af tarmen, og resultaterne vil blive sammenlignet i forsøgspersoner med normal glukosetolerance, nedsat glukosetolerance og forsøgspersoner med type 2 diabetes mellitus.

Betydning De forventede resultater i denne undersøgelse vil vise, at tarmen spiller en vigtig rolle i glukosehomeostase, og at dette system er dysreguleret ved type 2-diabetes. Endnu vigtigere er det, at nye faktorer afledt eller reguleret fra tarmen, som regulerer insulinresistens og glukosetolerance, vil blive identificeret, som kan være mulige mål for fremtidige antidiabetiske behandlinger.