Gyakoroljon immunadjuvánsként az allogén sejtterápiákhoz (Allo-X)
Edzés által kiváltott adrenerg receptor jeladás, mint immunadjuváns az allogén sejtterápiákban
A tanulmány célja a vérrák kezelésének javítása azáltal, hogy testmozgással egészségesebb immunsejteket gyűjtenek a donoroktól. Az allogén örökbefogadó sejtterápia olyan kezelés, amelynek során egy egészséges donortól származó immunsejteket adnak be egy rákos betegnek, általában az őssejt-transzplantáció utáni rák kiújulásának megelőzésére vagy kezelésére. Ezeket a donorsejteket közvetlenül a páciensbe infúzióval vagy laboratóriumban növeszthetjük, hogy speciálisabb immunsejteket hozzanak létre, amelyek megcélozzák és elpusztítják a rákot. Noha ez a terápia sok beteg számára hasznos volt, hatékonyabbá kell tenni egy nagyobb csoport számára, és csökkenteni kell a mellékhatásokat, például a graft-versus-host betegséget (GvHD), ahol a donor immunsejtjei megtámadják a páciens egészséges szöveteit.
Ez az 1. korai fázisú kísérlet azt vizsgálja, hogy a testmozgás segíthet-e jobb immunsejtek termelésében a donoroktól. A vizsgálók három vizsgálati csoportba toboroznak egészséges résztvevőket:
- Gyakorlócsoport: A résztvevők egy 20 perces kerékpáros gyakorlatot hajtanak végre. A kutatók vérmintákat gyűjtenek az edzés előtt, alatt és után, hogy tanulmányozzák az immunsejtek számát és minőségét. A kutatók az összegyűjtött sejteket arra is felhasználják, hogy immunterápiákat hozzanak létre, és teszteljék a rákos sejtek elpusztítására való képességüket a laboratóriumban, és szabályozzák a rák növekedését egereken.
- Gyakorlatok és bétablokkolók csoportja: Ebben a csoportban a résztvevők legfeljebb öt kerékpáros edzést hajtanak végre, az egyes foglalkozások között legalább egy héttel. Minden ülés előtt a résztvevők vagy placebót vagy olyan gyógyszert (béta-blokkolót) vesznek be, amely blokkolja a stresszhormonokat, például az adrenalint. A kutatók vérmintát gyűjtenek edzés előtt és közben, hogy megtudják, hogyan változtatja meg e hormonok blokkolása a testmozgás immunsejtekre gyakorolt hatását.
- Isoproterenol csoport: A csoport résztvevői 20 perces infúziót kapnak izoproterenolból, egy olyan gyógyszerből, amely utánozza az adrenalin hatását. A kutatók vérmintákat gyűjtenek az infúzió előtt, alatt és után, hogy megnézzék, a gyógyszer okoz-e hasonló immunváltozásokat, mint a testmozgás okozta.
A résztvevők csatlakozhatnak egy, kettő vagy mindhárom csoporthoz. Ez a kutatás segít megérteni, hogy a testmozgás javíthatja-e az immunsejt-terápiákat a vérrák kezelésében, és csökkentheti-e a GvHD kockázatát, biztonságosabbá és hatékonyabbá téve ezeket a kezeléseket.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Háttér:
Az allogén sejtterápiák különböző megközelítéseket foglalnak magukban, beleértve a donor limfocita infúziókat (DLI) és a mesterséges immunsejt-termékeket, mint a kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtek, gamma-delta (γδ) T-sejtek, citokin-indukált ölősejtek (CIK) és citokin. -indukált memóriaszerű természetes gyilkos (NK) sejtek. Ezeket a terápiákat általában allogén hematopoietikus sejttranszplantáció (alloHCT) után alkalmazzák a leukémiás visszaesés megelőzésére vagy kezelésére magas kockázatú betegeknél. Bár ezek a terápiák potenciális lehetőségeket mutattak, a DLI és a kiterjesztett sejtes termékek sikerességi aránya továbbra is korlátozott. A DLI különösen magában hordozza a graft-versus-host betegség (GvHD) kiváltásának kockázatát, ahol a donor T-sejtek megtámadják az egészséges szöveteket, ami jelentős morbiditáshoz vezet. Ezenkívül az expandált cellás termékek a gyártási idővel, a hatékonysággal és a költségekkel kapcsolatos kihívásokkal néznek szembe, amelyek korlátozhatják hozzáférhetőségüket és hatékonyságukat. Ezért kritikus szükség van a DLI graft-versus-leukémia/lymphoma (GvL) hatásainak fokozására és az expandált sejtes termékek hatékonyságának javítására, hogy nagyobb számú beteg számára jobb eredményeket érjünk el anélkül, hogy növelnénk a GvHD kockázatát, ezáltal kiszélesítve a felhasználásuk a klinikai gyakorlatban.
Kimutatták, hogy a gyakorlatok hozzájárulnak a rák kockázatának csökkentéséhez, javítják a rákot túlélők kimenetelét, és adjuvánsként szolgálnak számos rákterápiában. A jelen gyakorlatmodell egy akut egyszeri mérsékelt vagy erőteljes intenzitású, 20 percig tartó gyakorlatot foglal magában, amely az effektor limfociták (például természetes gyilkos sejtek, γδ T-sejtek és CD8+ T-sejtek) katekolamin-függő mobilizációját és újraelosztását idézi elő. Ez a válasz fokozhatja a hosszú távú immunfelügyeletet azáltal, hogy javítja a premalignus sejtek felismerését és elpusztítását, és hozzájárul a tumornövekedés elnyomásához. Az átfogó kutatási kérdés a következő: Lehet-e limfocitákat gyűjteni a vérből az edzés által kiváltott mobilizációs fázisban, hogy kiváló sejttermékeket állítsanak elő a rák immunterápiájához? Az általános elképzelés az, hogy a testmozgás során mobilizált limfocitákból olyan terápiát fejlesszünk ki, amely növeli mind a DLI, mind az expandált sejttermékek (például CAR T-sejtek, γδ T-sejtek, CIK-sejtek és citokin-indukált memóriaszerű NK-sejtek) hatékonyságát. leukémia/limfóma kiújulás kezelésére. Ez az új megközelítés, amelyet "DLI-X-nek" neveznek, minimális költséggel javíthatja a vérrákok kezelésében már meglévő terápiát.
Ennek a javaslatnak az a célja, hogy közvetlen összehasonlítást végezzen a standard DLI és a DLI-X között, mind in vitro, mind a különböző humán hematológiai rákos megbetegedésekbe beültetett xenogén egérmodellekben, és azonosítsa azokat a mögöttes mechanizmusokat, amelyek a fokozott leukémia elleni küzdelmet/ DLI-X limfóma válasz.
Az átfogó hipotézis az, hogy a DLI-X és az ezekből a gyakorlatban mobilizált limfocitákból előállított expandált sejttermékek fokozott GvL-hatást fognak mutatni többszörös hematológiai rosszindulatú daganatokkal szemben, mint a standard DLI. Ezeket a hatásokat a β2-adrenerg receptor (β2-AR) által közvetített transzkriptomikus és proteomikus változások vezérlik, amelyek elősegítik a célsejtek felismerését és a citotoxicitást. Ezenkívül azt javasolják, hogy a DLI-X javítja a kombinált terápiák hatékonyságát, mint például a blinatumomab, egy bi-specifikus T-sejt-kötőanyag, és az antitestfüggő sejtes citotoxicitás (ADCC) fokozására tervezett monoklonális antitestek, ezáltal fokozva a tumornövekedés gátlását és a DLI GvL hatásai.
Konkrét célok:
- Értékelje fel, hogy a mérsékelt vagy erőteljes intenzitású, 20 percig tartó testmozgás akut, egyszeri rohama hogyan befolyásolja a vérben lévő immunsejtek számát, fenotípusát és molekuláris jellemzőit.
- Határozza meg, hogy az edzés után gyűjtött immunsejtek jobb terápiás termékeket eredményeznek-e, mint az ugyanazon donortól nyugalmi körülmények között gyűjtöttek.
- Vizsgálja meg az adrenerg receptor jelátvitel szerepét ezen hatások közvetítésében
Eljárások:
Az egészséges résztvevőket a tanulmány három különböző ágába (kohorszba) soroljuk: (1) Gyakorlati kohorsz; (2) Gyakorlat + Béta-blokkoló kohorsz; és/vagy (3) Isoproterenol Infúziós kohorsz. A résztvevők egy, kettő vagy mindhárom tanulmányi ágba iratkozhatnak be. Az alábbiakban ismertetjük az egyes kohorszokra vonatkozó eljárásokat.
Gyakorló kohorsz A gyakorlati kohorsz résztvevőinek három külön ülésen kell meglátogatniuk a laboratóriumot 08:00 és 10:00 között. Minden egyes látogatás során a személyzet megerősíti a tesztelés előtti irányelvek betartását (például 8-12 óra koplalás és erőteljes fizikai aktivitás hiánya). Minden olyan résztvevőt, aki nem felel meg ezen irányelveknek, átütemezzük.
1. gyakorlati kohorszlátogatás: Szűrés és osztályozott gyakorlati teszt Időkötelezettség: 60 perc
- Tájékozott beleegyezés: A kutatócsoport egy tagja írásos beleegyezést kap a résztvevőtől.
- Előszűrési kérdőív: A résztvevők kitöltik az AHA/ACSM előszűrési kérdőívet, hogy ellenőrizzék, teljesülnek-e a felvételi és kizárási kritériumok.
- Antropometriai mérések: A magasság és a súly mérésre kerül.
- Vérminták: Az összes koleszterin és az éhgyomri glükóz mennyiségi meghatározásához ujjbegyű kapilláris vérmintát vesznek (steril rugós lándzsa segítségével), egy automata kézi analizátor (Cardiocheck) segítségével.
- Vérnyomásmérés: A nyugalmi vérnyomás mérése kézi vagy automatizált vérnyomásmérő mandzsettával történik.
- Kockázati rétegzés: A szűrést követően alkalmatlannak ítélt résztvevők kizárásra kerülnek a további részvételből.
- Osztályos gyakorlati teszt: A résztvevők maximális gyakorlati protokollt hajtanak végre egy beltéri álló kerékpáron. Pulzusmérőt és egy metabolikus kocsihoz csatlakoztatott arcmaszkot viselnek a pulzusszám és a légúti gázok folyamatos mérésére. A teszt a nőknél 50 watt, a férfiaknál 75 wattnál kezdődik, a teljesítményt percenként 15 wattal növelik a kimerülésig. Meg kell határozni a maximális oxigénfelvételt (VO2max), a lélegeztetési küszöböt és a ciklus csúcsteljesítményét.
Gyakorlat 2. és 3. kohorszlátogatás Időkötelezettség: látogatásonként 2 óra A résztvevők az 1. látogatás után 3-10 nappal, a 2. látogatás után 7-14 nappal térnek vissza a laboratóriumba.
- Gyakorlat előtti eljárások: Egy képzett phlebotomist egy IV katétert helyez be a kar perifériás vénájába. Edzés előtt vérmintát vesznek (körülbelül 120 ml).
- Gyakorlati protokoll: A résztvevők 20 perces, közepestől erőteljesig terjedő kerékpáros edzésen vesznek részt, az előre meghatározott maximális oxigénfelvételük (VO2max) 50%-ának, 60%-ának, 70%-ának és 80%-ának megfelelő teljesítménnyel 5 percig. lépésekben. A résztvevőket nem gyakorolják kimerülésig ezeken a próbákon. A vérnyomásmérés és az észlelt terhelés értékelése 5 percenként történik az edzés alatt és közvetlenül utána.
- Vérmintavétel edzés közben: További vénás vérmintákat (teljes térfogat edzés közben: 80 ml) vesznek az IV katéteren keresztül az edzési protokoll különböző szakaszaiban.
- Edzés utáni vérvétel: Az edzés után 1 órával 15 ml-es végső vérvétel történik.
Teljes vértérfogat: A résztvevők összesen 215 ml vért (120 ml edzés előtt, 80 ml edzés alatt és 15 ml edzés után) adnak le látogatásonként, ami mindkét látogatás során összesen 430 ml vért ad. Ezenkívül az 1. látogatás során számos kapilláris vércsepp (körülbelül 10-20 µL) gyűjtésre kerül szűrés céljából.
A 2. és 3. látogatás eljárásai azonosak lesznek. A két látogatás indoka az, hogy elegendő vért kell szerezni ahhoz, hogy több terápiás sejtterméket állítsanak elő ugyanattól a donortól. Ennek a kohorsznak a teljes ideje körülbelül 5 óra.
Gyakorlat + Béta-blokkoló kohorsz
Időkötelezettség: 21 óra Az Exercise + Béta-blokkoló csoport résztvevőinek hat külön ülésre kell ellátogatniuk a laboratóriumba 08:00 és 10:00 között, amelyek 6-10 hétre oszlanak el. A vizsgálatot végző személyzet minden egyes látogatás során megerősíti a vizsgálat előtti irányelvek betartását (például 8-12 óra koplalás és erőteljes fizikai aktivitás hiánya). Minden olyan résztvevőt, aki nem felel meg ezen irányelveknek, átütemezzük.
Gyakorlat + Béta-blokkoló 1. kohorszlátogatás – Osztályozott gyakorlati tesztidő-kötelezettség: 60 perc. A résztvevők fokozatos edzéstesztet hajtanak végre egy beltéri álló kerékpáron, hogy meghatározzák maximális oxigénfelvételüket (VO₂max) és kerékpározási csúcsteljesítményüket. Ez a teszt biztosítja a megfelelő intenzitási szintet a következő edzési próbákhoz.
Gyakorlat + Béta-blokkoló kohorszlátogatások 2-6 - Gyakorlati próbaidő Kötelezettségvállalási idő: 20 óra
A fennmaradó öt látogatás a fő gyakorlati próbákból áll, ahol a résztvevők a következő eljárásokon esnek át. Az egyes gyakorlati próba látogatások között 7-10 napos időszak telik el, hogy lehetővé tegyük a felépülést és minimalizáljuk a beadott gyógyszerek lehetséges átvivő hatásait:
Gyógyszeradminisztráció: A gyógyszerkísérleteket blokk, randomizált kettős vak beállításban végzik annak biztosítására, hogy sem a kísérletvezető, sem a résztvevő ne tudja, melyik vizsgálat zajlik. A véletlenszerű besorolást a kutatócsoport olyan tagja számítja ki, aki nem vesz részt a gyakorlati kísérletekben. A gyógyszer beadásának időzítése az egyes gyógyszerek plazma csúcskoncentrációitól függ. Minden edzés előtt 3 órával, 2 órával és 1 órával a résztvevők gyógyszert vagy placebót kapnak a következő vázlat szerint:
1. próba: Placebo minden időpontban 2. kísérlet: Nadolol 3 óra múlva Placebo 2 óra és 1 óra után 3. kísérlet: Bisoprolol 3 óra múlva Placebo 2 óra és 1 óra után 4. kísérlet: Placebo 3 óra és 1 óra után, Carvedilol 2 óra után óra 5. próba: Bisoprolol 3 óra, Placebo 2 óra, Roflumilaszt 1 óra
- A gyógyszeres kezelés előtti eljárások: A gyógyszer vagy a placebo bevétele előtt egy IV katétert helyeznek be a kar perifériás vénájába egy képzett phlebotomist. A gyógyszer szedése előtt vérmintát vesznek.
- Gyógyszerszedés utáni, edzés előtti vérminta: A gyógyszer vagy a placebo bevétele után és 30 perccel az edzés megkezdése előtt vérmintát vesznek a gyógyszeres kezelés után, edzés előtt.
- Gyakorlati protokoll: A résztvevők 20 perces, mérsékelttől erőteljesig terjedő kerékpáros edzésen vesznek részt az előre meghatározott VO₂max 50%-ának, 60%-ának, 70%-ának és 80%-ának megfelelő teljesítmény mellett, 5 perces lépésekben. A résztvevőket nem gyakorolják kimerülésig ezeken a próbákon. A vérnyomásmérés és az észlelt terhelés értékelése 5 percenként történik az edzés alatt és közvetlenül utána.
- Vérmintavétel edzés közben: További vénás vérmintákat vesznek az IV katéteren keresztül az edzési protokoll különböző időpontjaiban.
- Edzés utáni felépülési vérminták: További vérmintákat vesznek a felépülési szakaszban, különböző időpontokban, 5-60 perccel az edzés után.
Teljes vértérfogat: A csoport résztvevői látogatásonként összesen körülbelül 220 ml vért adnak. Ennek a kohorsznak a kumulatív teljes vértérfogata mind a hat vizit során körülbelül 1320 ml.
Izoproterenol kohorsz Az izoproterenol kohorsz résztvevői három külön ülésre látogatják meg a laboratóriumot 08:00 és 10:00 között. A vizsgálatot végző személyzet minden egyes látogatás során megerősíti a vizsgálat előtti irányelvek betartását (például 8-12 óra koplalás és erőteljes fizikai aktivitás hiánya). Minden olyan résztvevőt, aki nem felel meg ezen irányelveknek, átütemezzük.
Isoproterenol kohorsz 1. látogatás: Szűrés és izoproterenol infúziós idő Kötelezettségvállalás: 2 óra
- Tájékozott beleegyezés: A kutatócsoport egy tagja írásos beleegyezést kap a résztvevőtől.
- Előszűrési kérdőív: A résztvevők kitöltik az AHA/ACSM előszűrési kérdőívet, hogy ellenőrizzék, teljesülnek-e a felvételi és kizárási kritériumok.
- Antropometriai mérések: A magasság és a súly mérésre kerül.
- Vérminták: Az összes koleszterin és az éhgyomri glükóz mennyiségi meghatározásához ujjbegyű kapilláris vérmintát vesznek (steril rugós lándzsa segítségével), egy automata kézi analizátor (Cardiocheck) segítségével.
- Vérnyomásmérés: A nyugalmi vérnyomás mérése kézi vagy automatizált vérnyomásmérő mandzsettával történik.
- Kockázati rétegzés: A szűrést követően alkalmatlannak ítélt résztvevők kizárásra kerülnek a további részvételből.
- Infúzió előtti eljárások: A résztvevőt elektrokardiogramhoz (EKG; 12 elvezetéses) csatlakoztatott elektródákkal látják el, és nyugalmi EKG-t kapnak, amelyet egy orvos kardiológus ellenőriz. A kardiológus dönt arról, hogy folytatja-e az infúziót, vagy kizárja a résztvevőt a vizsgálatból. Két IV katétert helyez be a kétoldali perifériás karvénákba egy képzett phlebotomist. Egy katétert használnak az izoproterenol bejuttatására, egyet pedig a vérminták vételére. Az infúzió előtti vérmintát (körülbelül 120 ml) gyűjtik.
- Izoproterenol infúziós protokoll: A résztvevők folyamatos izoproterenol infúziót kapnak 20 percig 50 ng/perc/kg koncentrációban. Az infúzió alatt 5 percenként vérnyomásmérés történik, és az EKG-aktivitást folyamatosan ellenőrizzük. Egy orvos kardiológus felügyeli a teljes infúziós eljárást.
- Vérmintavétel az infúzió alatt: További vénás vérmintákat (teljes térfogat edzés közben: 80 ml) vesznek az IV katéteren keresztül az infúziós protokoll utolsó 5 percében.
- Infúzió utáni vérvétel: Az edzés után 1 órával 15 ml-es végső vérvétel történik.
Teljes vértérfogat: A résztvevők összesen 215 ml vért (120 ml infúzió előtt, 80 ml infúzió alatt és 15 ml infúzió után) adnak le a látogatás során. Ezenkívül az 1. látogatás során számos kapilláris vércsepp (körülbelül 10-20 µL) gyűjtésre kerül szűrés céljából.
Eredményintézkedések:
Az eredménymutató mindhárom kohorsz esetében megegyezik a jegyzőkönyv „Eredményi intézkedések” szakaszában leírtakkal.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. korai fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Egyesült Államok, 85719
- Toborzás
- The University of Arizona
-
Kutatásvezető:
- Emmanuel Katsanis, MD
-
Kapcsolatba lépni:
- Miranda Hyslop-Garza
- Telefonszám: 520-626-7053
- E-mail: mirandahg@arizona.edu
-
Kapcsolatba lépni:
- Mark R Morrison, MS
- Telefonszám: 520-626-7053
- E-mail: mrm8@arizona.edu
-
Kutatásvezető:
- Richard J Simpson, PhD
-
Alkutató:
- Forrest L Baker, PhD
-
Alkutató:
- Michael D Seckeler, MD
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Eljárások léteznek a vizsgálatba bevont egészséges önkéntesek elleni védelem vagy a kockázatok minimalizálása érdekében. Az önkéntesek és a megfelelő rokon donorok fizikai kockázatát egészségügyi szűréssel védik a vizsgálati alkalmasság megállapítása érdekében, valamint orvosi megfigyeléssel, meghatározott tesztleállítási kritériumokkal a gyakorlatok és az izoproterenol-infúziós vizsgálatok során.
Az edzés és az izoproterenol infúzió során fellépő nemkívánatos szívesemény távoli kockázata elleni védelem érdekében a vizsgálatba csak olyan önkénteseket vonnak be, akik az American College of Sports Medicine (ACSM) által közzétett iránymutatásoknak megfelelően „alacsony kockázatúnak” minősülnek a maximális stresszteszthez. ) és az American Heart Association (AHA). Az „alacsony kockázatú” egyének azok a férfiak és nők, akik tünetmentesek, és csak egy kockázati tényezővel rendelkeznek a szív- és érrendszeri betegségekre (CVD). Ezért az alanyok kockázata rendkívül alacsony. Minden infúzió a Clinical and Translational Sciences Research Center (CATS) Infusion Suite-ban történik, amely az Arizonai Egyetem infúziós vizsgálatokra kijelölt kampusza, és megfelelő egészségügyi személyzettel és monitorozó berendezésekkel (pl. EKG). A fokozatos terhelési teszteket és az izoproterenol infúziós eljárásokat engedéllyel rendelkező és okleveles kardiológus irányítása alatt végzik el.
Bevételi kritériumok:
A résztvevőknek kötelező:
- Legyen 21 és 55 év közötti.
- Legyen „alacsony kockázatú” besorolás az ACSM-AHA kritériumok szerinti osztályozott edzés/stressz tesztek során.
- Az FDA irányelvei szerint nincs ellenjavallata az izoproterenol, a karvedilol, a bisoprolol, a nadolol vagy a roflumilaszt használatának.
Kizárási kritériumok:
A résztvevők kizárásra kerülnek, ha:
- Jelenleg dohányzik, vagy az elmúlt 6 hónapban abbahagyta.
- Testtömegindexe (BMI) nagyobb, mint 34 kg/m², vagy derékbősége meghaladja a 102 cm-t férfiaknál és 88 cm-t nőknél.
- Használjon minden olyan gyógyszert, amelyről ismert, hogy befolyásolja az immunrendszert, vagy rendszeresen szedjen ibuprofént/aszpirint, antidepresszánsokat vagy olyan gyógyszereket, amelyek megváltoztatják a vérnyomást vagy a szív- és érrendszeri működést.
- Hormonpótló terápia alkalmazása.
- Terhesek vagy szoptatnak.
- Krónikus vagy legyengült ízületi gyulladása van, vagy az elmúlt három hónapban ágyhoz kötött.
- Az elmúlt 6 hétben gyakori betegséget (pl. megfázást) tapasztalt.
- Központi vagy perifériás idegrendszeri rendellenességei vannak, kórtörténetében stroke vagy súlyos érzelmi zavar van.
- HIV-vel vagy hepatitisszel fertőzött, vagy bármilyen autoimmun betegségben szenved.
- Ismert szív- és érrendszeri betegsége vagy ellenjavallata az izoproterenol, a karvedilol, a bisoprolol, a nadolol vagy a roflumilaszt alkalmazásának.
- Használjon bármilyen vényköteles gyógyszert, vagy ha allergiás a béta-blokkolókra.
- Nyugalmi pulzusszáma kevesebb, mint 50 ütés percenként.
- Asztmában, tüdőtágulásban, hörghurutban, vesebetegségben, feokromocitómában, cukorbetegségben, pajzsmirigy-túlműködésben szenved, vagy súlyos anafilaxiás reakciókban szenved.
- Műtétet terveznek.
Ezenkívül kizárják azokat a résztvevőket, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak, de több mint egynél a következő szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázati tényezőivel rendelkeznek, kivéve, ha kardiológus engedélyezi:
- Családi anamnézis: Szívinfarktus, koszorúér-revaszkularizáció vagy hirtelen halál 55 éves kor előtt apában vagy férfi elsőfokú rokonban, illetve 65 éves kor előtt anyában vagy első fokú női rokonban.
- Hipertónia: 140 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás.
- Dislipidémia: A szérum összkoleszterinszintje meghaladja a 200 mg/dl-t.
- Cukorbetegség előtti állapot: 100 mg/dl és 126 mg/dl közötti éhgyomri vércukorszint.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Crossover kiosztás
- Maszkolás: Hármas
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Gyakorlat kohorsz
A maximális oxigénfelvétel és a kerékpározási csúcsteljesítmény meghatározására elvégzett kezdeti maximális fokozatos terhelési teszt után az egészséges résztvevők 20 perces osztályozott edzési teszten esnek át 50, 60, 70 és 80% VO2max-nak megfelelő intenzitás mellett (5 perc szakaszonként).
|
A maximális oxigénfelvétel és a kerékpározási csúcsteljesítmény meghatározására elvégzett kezdeti maximális fokozatos terhelési teszt után az egészséges résztvevők 20 perces osztályozott edzési teszten esnek át 50, 60, 70 és 80% VO2max-nak megfelelő intenzitás mellett (5 perc szakaszonként).
|
|
Placebo Comparator: Gyakorlat + Béta-blokkoló kohorsz
Az egészséges résztvevők 20 perces fokozatos edzéstesztet hajtanak végre a maximális oxigénfelvétel 50-80%-a közötti intenzitás mellett, a következő feltételek mellett: (1) Placebo; (2) 10 mg bisoprolol bevétele; (3) 80 ng nadolol bevétele; (4) 50 ng carvedilol bevétele; (5) 10 mg bisoprolol + 100 mcg roflumilaszt bevétele.
Minden gyógyszert és placebót 2-3 órával az edzés előtt kell bevenni.
A próbafeltételek kettős vakok lesznek, és minden résztvevő saját vezérlőként szolgál
|
Az egészséges résztvevők 2-3 órával a maximális oxigénfelvétel 50-80%-a közötti intenzitású 20 perces fokozatos edzési teszt elvégzése előtt placebót fogyasztanak.
Az egészséges résztvevők egy 10 mg-os Bisoprolol Fumerate tablettát fogyasztanak 2-3 órával a 20 perces fokozatos edzésteszt elvégzése előtt, a maximális oxigénfelvétel 50-80%-a közötti intenzitás mellett.
Az egészséges résztvevők egy 80 mg-os Nadolol tablettát fogyasztanak 2-3 órával a 20 perces fokozatos edzésteszt elvégzése előtt a maximális oxigénfelvétel 50-80%-a közötti intenzitás mellett.
Az egészséges résztvevők egy 50 mg-os Carvedilol tablettát fogyasztanak 2-3 órával a 20 perces fokozatos edzésteszt elvégzése előtt a maximális oxigénfelvétel 50-80%-a közötti intenzitás mellett.
Az egészséges résztvevők egy 500 mcg-os Roflumilast tablettát és egy 10 mg-os Bisoprolol tablettát fogyasztanak el 2-3 órával a 20 perces fokozatos edzésteszt elvégzése előtt, a maximális oxigénfelvétel 50-80%-a közötti intenzitás mellett.
|
|
Kísérleti: Isoproterenol infúziós kohorsz
Annak megállapítására, hogy a béta-adrenerg receptorok farmakológiai aktiválása a testmozgáshoz hasonló immunválaszt vált-e ki, az egészséges résztvevők intravénás izoproterenolt (50 ng/kg/perc) kapnak.
|
Annak megállapítására, hogy a béta-adrenerg receptorok farmakológiai aktiválása a testmozgáshoz hasonló immunválaszt vált-e ki, az egészséges résztvevők intravénás izoproterenolt (50 ng/kg/perc) kapnak.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Immunsejt-számlálás és fenotipizálás
Időkeret: közvetlenül a beavatkozás után
|
A teljes vérmintákat elemezzük a teljes vérkép, valamint a limfocita és monocita altípusok számszerűsítésére áramlási citometria és átfogó immunfenotipizáló panel segítségével.
Ez a panel a főbb immunsejtpopulációk, valamint a differenciálódáshoz, kimerültséghez, migrációhoz, aktiváláshoz és gátláshoz kapcsolódó markerek azonosítására szolgál.
A felszíni fehérjét expresszáló specifikus sejttípusokat vagy a felszíni fehérjék kombinációit az expresszióra pozitív sejtek százalékos arányaként és/vagy az átlagos fluoreszcens intenzitás (MFI) alapján adjuk meg.
Leírás céljából az összes fő limfocita- és monocita-altípus sejtszámát a teljes vér mikroliterére (sejt/µL) számítva kell kifejezni.
Ezenkívül az izolált perifériás vér mononukleáris sejtjeit (PBMC) és a felszaporodott sejttermékeket hasonló módon kell számszerűsíteni és fenotipizálni.
|
közvetlenül a beavatkozás után
|
|
Citolízis in vitro
Időkeret: közvetlenül a beavatkozás után
|
Felmérjük, hogy az edzés alatt vagy után gyűjtött limfociták, valamint az ezekből a limfocitákból előállított sejttermékek hatékonyabbak-e a hematológiai rákos célsejtek elpusztításában.
In vitro vizsgálatok, például áramlási citometria és biolumineszcencia alapú vizsgálatok segítségével összehasonlítjuk mind az összegyűjtött limfociták, mind az előállított sejttermékek citolitikus aktivitását a nyugalmi körülmények között kapottakkal.
Az eredményeket a 10%-os, 20%-os, 30%-os, 40%-os és 50%-os citolízis eléréséhez szükséges időként, vagy meghatározott időpontokban (például 4, 8, 24 és 48) elpusztult célsejtek százalékában mérik. óra).
Szükség szerint értékelni fogjuk a kombinált terápiák hatását is, mint például a tumormodellt célzó monoklonális antitestek hatását.
|
közvetlenül a beavatkozás után
|
|
Tumorterhelés és daganatmentes túlélés
Időkeret: akár 120 napig
|
A tumorterhelést a humán daganatokkal beültetett immunhiányos egerekben a daganatok méretének, számának és progressziójának mérésével, képalkotó technikákkal, például biolumineszcenciával, MRI-vel vagy CT-vizsgálatokkal, valamint adott esetben fizikai mérésekkel értékelik.
A teljes daganatterhelést olyan metrikák segítségével értékelik, mint a tumor csúcsmérete és a fotonintenzitás a biolumineszcencia képalkotásban.
A daganatmentes túlélést a kezeléstől a kimutatható daganatok kiújulásáig vagy a tumor kiújulása nélküli utolsó követésig eltelt időként határozzuk meg.
Az adatok a tumor teljes csökkenéseként (például a daganat méretének vagy számának százalékos csökkenése), a daganatok csúcsterhelése és a fotonintenzitás, valamint a tumormentes túlélés napokban kifejezett időtartamaként kerülnek jelentésre.
További elemzések fogják feltárni a kezelés hatását a tumor progressziójának késleltetésére és az általános túlélés javítására.
|
akár 120 napig
|
|
Klinikai xGvHD pontszám
Időkeret: akár 120 napig
|
Az xGvHD (xenogeneic graft-versus-host betegség) kialakulását klinikai pontozási rendszerrel értékelik, amelynek lehetséges összesített pontszáma 0-tól 10-ig terjed. Az állatokat rendszeresen ellenőrizni fogják, és két egymást követő értékelés során az összpontszám 5 vagy magasabb lesz. nap mérsékelt xGvHD jelenlétét jelzi.
Ez a pontozási rendszer lehetővé teszi a betegség súlyosságának és progressziójának szisztematikus értékelését a kezelésre adott válaszként.
|
akár 120 napig
|
|
Túlélés
Időkeret: legfeljebb 120 napig
|
Ebben a vizsgálatban a túlélést mint kritikus végpontot követjük nyomon.
Az elhullást akkor kell rögzíteni, ha a következő kritériumok bármelyike teljesül: (1) az állat 20%-nál nagyobb súlycsökkenést tapasztal az alapsúlyához képest két egymást követő mérlegelés során, ami az egészségi állapot jelentős romlására utal; vagy (2) az állat súlyos morbiditás jeleit mutatja, amelyet 7-et meghaladó xGvHD pontszám jellemez.
Ezek a kritériumok biztosítják, hogy a kezeléssel vagy a betegség progressziójával kapcsolatos káros hatásokat pontosan rögzítsék, lehetővé téve a túlélési eredmények átfogó értékelését az xGvHD összefüggésében.
|
legfeljebb 120 napig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Egysejtű Secretome
Időkeret: közvetlenül a beavatkozás után
|
Megvizsgáljuk a tisztított sejttípusok funkcionális fenotípusát, beleértve a CD4+ és CD8+ T-sejteket, valamint a természetes gyilkos (NK) sejteket, amelyeket vér limfocitákból vagy expandált sejttermékekből izolálunk.
Ezt az Isoplexis egysejtes platform és több mint 32 citokin multiplex elemzésével érik el.
A polifunkcionalitást úgy értékeljük, hogy számszerűsítjük az egyes sejtek által szekretált különböző citokinek számát (0 és 32 között) 4-18 órás tenyésztési időszak után.
Minden vizsgálat tartalmazni fogja a kontrollokat: a nem stimulált sejteket negatív kontrollként, a tumorsejteket a célként és a forbol-mirisztát-acetátot (PMA) pozitív kontrollként.
|
közvetlenül a beavatkozás után
|
|
CITE-Seq Analysis of Immune Cell Populations
Időkeret: közvetlenül a beavatkozás után
|
A CITE-Seq segítségével elemezzük a kulcsfontosságú humán immunsejtpopulációk transzkripciós és felszíni fehérje-különbségeit edzésre adott válaszként, in vitro tumorfertőzéssel és anélkül.
A sejtklasztereket a referencia humán PBMC-k alapján az Azimuth csomag segítségével jelöljük meg.
Ezenkívül differenciális génexpressziós (DE) elemzést és génkészlet-dúsítási elemzést (GSEA) végzünk a Gene Ontology (GO) és a Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) kifejezések felhasználásával, alkalmazva az összes főbb immunrendszerre vonatkozó fold-változási és különbségi mérőszámokat. az Azimuth multimodális atlasz által meghatározott sejtklaszterek.
A T-sejt-receptor különböző láncait (alfa, béta, gamma és delta) is szekvenáljuk, hogy meghatározzuk a T-sejtek klonális jellemzőit és antigénspecifitását nyilvános adatbázisok (pl.
VDJdb).
|
közvetlenül a beavatkozás után
|
|
Humán sejtbeültetés és immunrendszer helyreállítása:
Időkeret: akár 120 napig
|
Xenogén egerekben a perifériás vérkép és az áramlási citometria a +7., +14., +21., +28. és +35. napon történik a heparinizált kapilláriscsövekbe történő farokvérzést követően.
Ez felméri a humán CD45+ sejt beültetését (az összes humán és egér CD45+ sejt %-a) és a humán immunsejt helyreállításában mutatkozó különbségeket a vonalmarkerek korlátozott panelje segítségével, az egerek korlátozott vérmennyisége miatt.
Ha szükséges, a kiválasztott kísérletek során egereket eutanizálnak, hogy kiértékeljék a csontvelőben és a lépben lévő humán CD45+ sejt- és limfocita-alcsoportok különbségeit.
|
akár 120 napig
|
|
Patológia és immunhisztokémia
Időkeret: akár 120 napig
|
További kísérletekben xenogén egerek szöveteit – beleértve a vastag- és vékonybelet, a májat, a tüdőt és a bőrt – begyűjtik a xenogén graft versus-host betegség (xGvHD) patológiás értékelése céljából.
Immunhisztokémiát végeznek az egérszövetekben jelenlévő infiltráló emberi sejtek típusainak felmérésére.
Az immunsejtek mennyiségi meghatározását képelemző szoftver segítségével fogják elvégezni, hogy megszámolják a pozitívan festődő sejtek számát látómezőnként, lehetővé téve az immunsejtek beszűrődésének összehasonlítását a különböző szövetekben és kísérleti körülmények között.
|
akár 120 napig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Zuniga TM, Baker FL, Smith KA, Batatinha H, Lau B, Gustafson MP, Katsanis E, Simpson RJ. Acute exercise mobilizes NKT-like cells with a cytotoxic transcriptomic profile but does not augment the potency of cytokine-induced killer (CIK) cells. Front Immunol. 2022 Sep 14;13:938106. doi: 10.3389/fimmu.2022.938106. eCollection 2022.
- Zuniga TM, Baker FL, Smith KA, Batatinha H, Lau B, Burgess SC, Gustafson MP, Katsanis E, Simpson RJ. Clonal Kinetics and Single-Cell Transcriptional Profiles of T Cells Mobilized to Blood by Acute Exercise. Med Sci Sports Exerc. 2023 Jun 1;55(6):991-1002. doi: 10.1249/MSS.0000000000003130. Epub 2023 Jan 26.
- Batatinha H, Diak DM, Niemiro GM, Baker FL, Smith KA, Zuniga TM, Mylabathula PL, Seckeler MD, Lau B, LaVoy EC, Gustafson MP, Katsanis E, Simpson RJ. Human lymphocytes mobilized with exercise have an anti-tumor transcriptomic profile and exert enhanced graft-versus-leukemia effects in xenogeneic mice. Front Immunol. 2023 Apr 3;14:1067369. doi: 10.3389/fimmu.2023.1067369. eCollection 2023.
- Baker FL, Smith KA, Mylabathula PL, Zuniga TM, Diak DM, Batatinha H, Niemiro GM, Seckeler MD, Pedlar CR, O'Connor DP, Colombo J, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise-induced beta2-adrenergic Receptor Activation Enhances the Antileukemic Activity of Expanded gammadelta T-Cells via DNAM-1 Upregulation and PVR/Nectin-2 Recognition. Cancer Res Commun. 2024 May 13;4(5):1253-1267. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-23-0570.
- Filioglou D, Leite GSF, Batatinha H, Santa-Cruz N, Davini DW, Baker FL, Simpson RJ, Katsanis E. Cytokine-induced memory-like NK cells combined with Tafasitamab demonstrate efficacy against B-cell acute lymphoblastic leukemia. Immunother Adv. 2025 Jul 16;5(1):ltaf025. doi: 10.1093/immadv/ltaf025. eCollection 2025.
- Smith KA, Batatinha H, Niemiro GM, Baker FL, Zuniga TM, Diak DM, Mylabathula PL, Kistner TM, Davini D, Hoffman E, Colombo JN, Seckeler MD, Bond RA, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise-induced beta2-adrenergic receptor activation enhances effector lymphocyte mobilization in humans and suppresses lymphoma growth in mice through NK-cells. Brain Behav Immun. 2025 Aug;128:751-765. doi: 10.1016/j.bbi.2025.04.040. Epub 2025 Apr 29.
- McDougal LM, Baker FL, Gustafson MP, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise-mobilized donor lymphocyte infusions enhanced with cytokine stimulation for the prevention and treatment of leukemic relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Front Immunol. 2025 Jun 12;16:1563972. doi: 10.3389/fimmu.2025.1563972. eCollection 2025.
- Batatinha H, Pena NA, Hoskin GA, Kistner TM, Diak DM, Niemiro GM, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise Delays Human Leukemia Progression and Mitigates Graft-Versus-Host Disease After Donor Lymphocyte Infusion in Xenogeneic Mice. Cancers (Basel). 2025 Aug 29;17(17):2826. doi: 10.3390/cancers17172826.
- Batatinha H, Niemiro GM, Pena NA, Hoskin GA, Zuniga TM, Smith KA, Baker FL, Diak DM, Mylabathula PL, Kistner TM, Seckeler MD, Katsanis E, Simpson RJ. Isoproterenol infusion enhances composition and function of G-CSF mobilized allogeneic peripheral blood hematopoietic cell grafts. Stem Cell Res Ther. 2025 Nov 5;16(1):614. doi: 10.1186/s13287-025-04725-4.
- Batatinha H, Valenzuela AM, Filioglou D, Wilde P, Leite G, Kistner TM, Baker FL, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise-mobilized lymphocytes enhance the function of cytokine-induced memory-like NK cells against myeloid leukemia. Blood Adv. 2026 Apr 14;10(7):2565-2577. doi: 10.1182/bloodadvances.2025018345.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák
- Immunrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Hematológiai betegségek
- Nyirokrendszeri betegségek
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Viselkedés
- Hemikus és nyirokbetegségek
- Leukémia
- Limfóma
- Motoros tevékenység
- Motoros aktivitás
- Mozgás
- Izom -csontrendszeri fiziológiai jelenség
- Izom -csontrendszeri és idegi fiziológiai jelenség
- Szerves vegyi anyagok
- Heterociklusos vegyületek
- Heterociklusos vegyületek, 2 gyűrű
- Heterociklusos vegyületek, olvasztott gyűrű
- Gyógyszerkészítmények
- Adagolási formák
- Szénhidrogének
- Szénhidrogének, ciklikus
- Szénhidrogének, aromás
- Aminok
- Indolok
- Katecholok
- Fenolok
- Benzolszármazékok
- Alkohol
- Fenoxi -propanolaminok
- Propanolaminok
- Amino alkoholok
- Propanolok
- Etanolaminok
- Katecholaminok
- Heterociklusos vegyületek, 3 gyűrű
- Karbazolok
- Carvedilol
- Bisoprolol
- Izoproterenol
- Nadolol
- Gyakorlat
- Tabletta
- Roflumilast
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 1801161041
- 5R01CA277493-02 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .