Oefening als immuunadjuvans voor allogene celtherapieën (Allo-X)
Door inspanning geïnduceerde signalering van adrenerge receptoren als immuunadjuvans voor allogene celtherapieën
Deze studie heeft tot doel de behandeling van bloedkanker te verbeteren door met behulp van oefeningen gezondere immuuncellen van donoren te verzamelen. Allogene adoptieve celtherapie is een behandeling waarbij immuuncellen van een gezonde donor aan een kankerpatiënt worden gegeven, meestal om terugval van kanker na een stamceltransplantatie te helpen voorkomen of behandelen. Deze donorcellen kunnen rechtstreeks bij de patiënt worden ingebracht of in een laboratorium worden gekweekt om meer gespecialiseerde immuuncellen te creëren die zich richten op kanker en deze doden. Hoewel deze therapie voor veel patiënten nuttig is geweest, bestaat er behoefte om deze voor een grotere groep effectiever te maken en bijwerkingen zoals graft-versus-hostziekte (GvHD) te verminderen, waarbij de immuuncellen van de donor het gezonde weefsel van de patiënt aanvallen.
Deze vroege fase 1-studie zal testen of lichaamsbeweging kan helpen betere immuuncellen van donoren te produceren. De onderzoekers zullen gezonde deelnemers rekruteren voor drie studiegroepen:
- Oefeningsgroep: Deelnemers voltooien een fietstrainingssessie van 20 minuten. De onderzoekers zullen voor, tijdens en na het sporten bloedmonsters verzamelen om het aantal en de kwaliteit van de immuuncellen te bestuderen. De onderzoekers zullen de verzamelde cellen ook gebruiken om immuuntherapieën te creëren en hun vermogen om kankercellen te doden in het laboratorium te testen en de kankergroei bij muizen onder controle te houden.
- Oefening en bètablokkergroep: In deze groep voltooien de deelnemers maximaal vijf fietssessies, met minimaal een week tussen elke sessie. Vóór elke sessie nemen de deelnemers een placebo of een medicijn (bètablokker) dat stresshormonen zoals adrenaline blokkeert. De onderzoekers zullen voor en tijdens het sporten bloedmonsters verzamelen om te zien hoe het blokkeren van deze hormonen het effect van inspanning op immuuncellen verandert.
- Isoproterenolgroep: Deelnemers aan deze groep krijgen een 20 minuten durende infusie van isoproterenol, een medicijn dat de effecten van adrenaline nabootst. De onderzoekers zullen vóór, tijdens en na de infusie bloedmonsters verzamelen om te zien of het medicijn vergelijkbare immuunveranderingen veroorzaakt als die veroorzaakt door inspanning.
Deelnemers kunnen zich aansluiten bij één, twee of alle drie de groepen. Dit onderzoek zal helpen begrijpen of lichaamsbeweging immuunceltherapieën voor de behandeling van bloedkanker kan verbeteren en het risico op GvHD kan verminderen, waardoor deze behandelingen veiliger en effectiever worden.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond:
Allogene celtherapieën omvatten verschillende benaderingen, waaronder donorlymfocytinfusies (DLI) en gemanipuleerde immuuncelproducten zoals chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen, gamma-delta (γδ) T-cellen, cytokine-geïnduceerde killercellen (CIK) en cytokine-cellen. -geïnduceerde geheugenachtige natuurlijke killercellen (NK-cellen). Deze therapieën worden vaak gebruikt na allogene hematopoëtische celtransplantatie (alloHCT) om leukemische terugval bij hoogrisicopatiënten te voorkomen of te behandelen. Hoewel deze therapieën potentieel hebben getoond, blijven de succespercentages voor DLI en uitgebreide celproducten echter beperkt. Met name DLI brengt het risico met zich mee van het induceren van graft-versus-host-ziekte (GvHD), waarbij donor-T-cellen gezonde weefsels aanvallen, wat tot aanzienlijke morbiditeit leidt. Bovendien worden producten met uitgebreide cellen geconfronteerd met uitdagingen op het gebied van productietijden, werkzaamheid en kosten, die hun toegankelijkheid en effectiviteit kunnen beperken. Daarom is er een cruciale behoefte om de graft-versus-leukemie/lymfoom (GvL)-effecten van DLI te versterken en de werkzaamheid van geëxpandeerde celproducten te verbeteren om betere resultaten voor een groter aantal patiënten te bereiken zonder het risico op GvHD te vergroten, waardoor het risico op GvHD wordt vergroot. hun gebruik in de klinische praktijk.
Het is aangetoond dat lichaamsbeweging bijdraagt aan een lager risico op kanker, de resultaten bij overlevenden van kanker verbetert en als adjuvans werkt bij verschillende kankertherapieën. Het huidige oefenmodel omvat een acute enkele aanval van matige tot krachtige intensiteitsoefeningen die 20 minuten duurt, wat een catecholamine-afhankelijke mobilisatie en herverdeling van effectorlymfocyten (bijv. Natural Killer-cellen, γδ T-cellen en CD8+ T-cellen) oproept. Deze reactie kan de immunosurveillance op lange termijn verbeteren door de herkenning en vernietiging van premaligne cellen te verbeteren en bij te dragen aan de onderdrukking van de tumorgroei. De overkoepelende onderzoeksvraag is: kunnen lymfocyten uit het bloed worden verzameld tijdens de door inspanning geïnduceerde mobilisatiefase om superieure celproducten voor kankerimmunotherapie te genereren? De algemene visie is om door inspanning gemobiliseerde lymfocyten te ontwikkelen tot een therapie die de werkzaamheid van zowel DLI als geëxpandeerde celproducten verhoogt (bijv. CAR T-cellen, γδ T-cellen, CIK-cellen en cytokine-geïnduceerde geheugenachtige NK-cellen). voor de behandeling van terugval van leukemie/lymfoom. Deze nieuwe aanpak, genaamd "DLI-X", heeft het potentieel om een reeds bestaande therapie voor de behandeling van bloedkanker tegen minimale kosten te verbeteren.
De doelstellingen van dit voorstel zijn om rechtstreekse vergelijkingen uit te voeren tussen standaard DLI en DLI-X, zowel in vitro als in xenogene muismodellen geënt met verschillende menselijke hematologische kankers, en om de onderliggende mechanismen te identificeren die de verhoogde anti-leukemie aandrijven. lymfoomreactie van DLI-X.
De overkoepelende hypothese is dat DLI-X en de geëxpandeerde celproducten vervaardigd uit deze door inspanning gemobiliseerde lymfocyten verbeterde GvL-effecten zullen vertonen tegen meerdere hematologische maligniteiten vergeleken met standaard DLI. Deze effecten zullen worden aangestuurd door β2-adrenerge receptor (β2-AR)-gemedieerde transcriptomische en proteomische veranderingen die de herkenning en cytotoxiciteit van doelcellen bevorderen. Bovendien wordt voorgesteld dat DLI-X de werkzaamheid zal verbeteren van combinatietherapieën zoals blinatumomab, een bispecifieke T-cel-engager, en monoklonale antilichamen die zijn ontworpen om de antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) te verhogen, waardoor de onderdrukking van de tumorgroei wordt versterkt en de tumorgroei wordt onderdrukt. de GvL-effecten van DLI.
Specifieke doelstellingen:
- Evalueer hoe acute, enkele perioden van matige tot krachtige inspanning van 20 minuten het aantal, het fenotype en de moleculaire kenmerken van immuuncellen in het bloed beïnvloeden.
- Bepaal of immuuncellen die na inspanning worden verzameld superieure therapeutische producten opleveren in vergelijking met de cellen die in rust zijn verzameld bij dezelfde donor.
- Onderzoek de rol van adrenerge receptorsignalering bij het mediëren van deze effecten
Procedures:
Gezonde deelnemers zullen worden gerekruteerd in drie verschillende armen (cohorten) van dit onderzoek: (1) Lichaamsbewegingscohort; (2) Oefening + bètablokkercohort; en/of (3) Isoproterenol-infusiecohort. Deelnemers kunnen zich inschrijven voor één, twee of alle drie de studiearmen. Hieronder worden de procedures per cohort beschreven.
Beweegcohort Deelnemers aan het Beweegcohort bezoeken het laboratorium voor drie afzonderlijke sessies tussen 8.00 en 10.00 uur. Tijdens elk bezoek zal het personeel bevestigen dat de richtlijnen vóór het testen worden nageleefd (bijvoorbeeld 8-12 uur vasten en geen krachtige fysieke activiteit). Elke deelnemer die niet aan deze richtlijnen voldoet, wordt opnieuw ingepland.
Oefeningscohortbezoek 1: screening en beoordeelde inspanningstest Tijdsbesteding: 60 minuten
- Geïnformeerde toestemming: Een lid van het onderzoeksteam zal schriftelijke geïnformeerde toestemming van de deelnemer verkrijgen.
- Pre-screeningvragenlijst: Deelnemers vullen de AHA/ACSM-pre-screeningsvragenlijst in om te verifiëren dat aan de inclusie- en exclusiecriteria is voldaan.
- Antropometrische metingen: Lengte en gewicht worden gemeten.
- Bloedmonsters: Er wordt een capillair bloedmonster met een vingerprik afgenomen (met behulp van een steriel, veerbelast lancet) voor de kwantificering van het totale cholesterol en de nuchtere glucose, met behulp van een geautomatiseerde draagbare analysator (Cardiocheck).
- Bloeddrukmeting: De bloeddruk in rust wordt gemeten met behulp van een handmatige of geautomatiseerde bloeddrukmanchet.
- Risicostratificatie: Deelnemers die na screening niet in aanmerking komen, worden uitgesloten van verdere deelname.
- Beoordeelde inspanningstest: Deelnemers voeren een maximaal inspanningsprotocol uit op een indoor hometrainer. Ze zullen een hartslagmeter dragen en een gezichtsmasker dat is aangesloten op een metabolische kar voor continue meting van de hartslag en ademhalingsgassen. De test begint bij 50 watt voor vrouwen en 75 watt voor mannen, waarbij het vermogen elke minuut met 15 watt wordt verhoogd tot uitputting. De maximale zuurstofopname (VO2max), de ademhalingsdrempel en het piekcyclusvermogen worden bepaald.
Oefening Cohortbezoeken 2 en 3 Tijdsbesteding: 2 uur per bezoek Deelnemers keren 3-10 dagen na bezoek 1 en 7-14 dagen na bezoek 2 terug naar het laboratorium.
- Procedures voorafgaand aan de training: Een IV-katheter zal door een getrainde flebotomist in een perifere armader worden ingebracht. Er wordt vóór de training een bloedmonster (ongeveer 120 ml) afgenomen.
- Oefeningsprotocol: Deelnemers zullen deelnemen aan een sessie van 20 minuten met matige tot krachtige fietsoefeningen met een vermogen dat overeenkomt met 50%, 60%, 70% en 80% van hun vooraf bepaalde maximale zuurstofopname (VO2max) gedurende 5 minuten verhogingen. Tijdens deze proeven zullen de deelnemers niet tot uitputting worden uitgeoefend. Bloeddrukmetingen en beoordelingen van waargenomen inspanning worden elke 5 minuten verzameld tijdens de trainingssessie en onmiddellijk daarna.
- Bloedafname tijdens inspanning: Extra veneuze bloedmonsters (totaal volume tijdens inspanning: 80 ml) zullen in verschillende fasen van het inspanningsprotocol via de IV-katheter worden afgenomen.
- Bloedafname na de training: Een laatste bloedafname van 15 ml wordt 1 uur na de training afgenomen.
Totaal bloedvolume: Deelnemers doneren in totaal 215 ml bloed (120 ml vóór de training, 80 ml tijdens de training en 15 ml na de training) per bezoek, voor een totaal van 430 ml tijdens beide bezoeken. Bovendien worden tijdens bezoek 1 verschillende druppels capillair bloed (ongeveer 10-20 µl) verzameld voor screeningsdoeleinden.
De procedures voor bezoek 2 en 3 zijn identiek. De reden voor twee bezoeken is om voldoende bloed te verkrijgen om meerdere therapeutische celproducten van dezelfde donor te genereren. De totale tijdsbesteding voor dit cohort bedraagt circa 5 uur.
Oefening + bètablokkercohort
Tijdsbesteding: 21 uur Deelnemers aan het Exercise + Beta Blocker Cohort zullen het laboratorium bezoeken voor zes afzonderlijke sessies tussen 08.00 en 10.00 uur, verspreid over 6-10 weken. Tijdens elk bezoek zal het onderzoekspersoneel bevestigen dat de richtlijnen vóór het testen worden nageleefd (bijvoorbeeld 8-12 uur vasten en geen krachtige fysieke activiteit). Elke deelnemer die niet aan deze richtlijnen voldoet, wordt opnieuw ingepland.
Oefening + Bètablokker Cohortbezoek 1 - Beoordeelde inspanningstest Tijdsbesteding: 60 minuten. Deelnemers voltooien een graduele inspanningstest op een indoor hometrainer om hun maximale zuurstofopname (VO₂max) en piekvermogen tijdens het fietsen te bepalen. Deze test garandeert de juiste intensiteitsniveaus voor daaropvolgende inspanningsproeven.
Oefening + bètablokkercohortbezoeken 2-6 - Oefeningsproeven Tijdsbesteding: 20 uur
De resterende vijf bezoeken zullen bestaan uit de belangrijkste oefenproeven, waarbij de deelnemers de volgende procedures zullen ondergaan. Er zal een periode van 7-10 dagen zitten tussen elk bezoek aan een inspanningsproef om herstel mogelijk te maken en mogelijke overdrachtseffecten van de toegediende medicijnen te minimaliseren:
Geneesmiddelenadministratie: De geneesmiddelenonderzoeken zullen worden uitgevoerd in een blok, gerandomiseerde, dubbelblinde setting om ervoor te zorgen dat noch de onderzoeker, noch de deelnemer weet om welk onderzoek het gaat. De randomisatie wordt berekend door een lid van het onderzoeksteam dat niet betrokken is bij het uitvoeren van de inspanningsproeven. Het tijdstip van toediening van het geneesmiddel is gebaseerd op de piekplasmaconcentraties van elk geneesmiddel. Drie uur, twee uur en één uur vóór elke inspanningsproef krijgen de deelnemers een medicijn of een placebopil toegediend, volgens het volgende schema:
Proef 1: Placebo op alle tijdstippen Proef 2: Nadolol op 3 uur Placebo op 2 uur en 1 uur Proef 3: Bisoprolol op 3 uur Placebo op 2 uur en 1 uur Proef 4: Placebo op 3 uur en 1 uur, Carvedilol op 2 uur Proef 5: Bisoprolol na 3 uur, Placebo na 2 uur, Roflumilast na 1 uur
- Pre-medicamenteuze procedures: Voorafgaand aan de inname van het medicijn of de placebo wordt door een getrainde flebotomist een IV-katheter in een perifere armader ingebracht. Er zal een pre-medicijnbloedmonster worden verzameld.
- Bloedmonster na het medicijn, vóór de training: Nadat het medicijn of de placebo is ingenomen en 30 minuten voordat de training begint, wordt er een bloedmonster na het medicijn afgenomen, vóór de training.
- Oefeningsprotocol: Deelnemers zullen deelnemen aan een sessie van 20 minuten met matige tot krachtige fietsoefeningen met een vermogen dat overeenkomt met 50%, 60%, 70% en 80% van hun vooraf bepaalde VO₂max in stappen van 5 minuten. Tijdens deze proeven zullen de deelnemers niet tot uitputting worden uitgeoefend. Bloeddrukmetingen en beoordelingen van waargenomen inspanning worden elke 5 minuten verzameld tijdens de trainingssessie en onmiddellijk daarna.
- Bloedafname tijdens inspanning: Op verschillende tijdstippen tijdens het inspanningsprotocol worden aanvullende veneuze bloedmonsters afgenomen via de IV-katheter.
- Herstelbloedmonsters na de inspanning: Extra bloedmonsters worden afgenomen tijdens de herstelfase, op verschillende tijdstippen variërend van 5 tot 60 minuten na de inspanning.
Totaal bloedvolume: Deelnemers aan dit cohort doneren in totaal ongeveer 220 ml bloed per bezoek. Het cumulatieve totale bloedvolume voor dit cohort over alle zes bezoeken bedraagt ongeveer 1.320 ml.
Isoproterenol Cohort Deelnemers aan het Isoproterenol Cohort zullen het laboratorium bezoeken voor drie afzonderlijke sessies tussen 08.00 en 10.00 uur. Tijdens elk bezoek zal het onderzoekspersoneel bevestigen dat de richtlijnen vóór het testen worden nageleefd (bijvoorbeeld 8-12 uur vasten en geen krachtige fysieke activiteit). Elke deelnemer die niet aan deze richtlijnen voldoet, wordt opnieuw ingepland.
Isoproterenol Cohortbezoek 1: Screening en isoproterenol-infusie Tijdsbesteding: 2 uur
- Geïnformeerde toestemming: Een lid van het onderzoeksteam zal schriftelijke geïnformeerde toestemming van de deelnemer verkrijgen.
- Pre-screeningvragenlijst: Deelnemers vullen de AHA/ACSM-pre-screeningsvragenlijst in om te verifiëren dat aan de inclusie- en exclusiecriteria is voldaan.
- Antropometrische metingen: Lengte en gewicht worden gemeten.
- Bloedmonsters: Er wordt een capillair bloedmonster met een vingerprik afgenomen (met behulp van een steriel, veerbelast lancet) voor de kwantificering van het totale cholesterol en de nuchtere glucose, met behulp van een geautomatiseerde draagbare analysator (Cardiocheck).
- Bloeddrukmeting: De bloeddruk in rust wordt gemeten met behulp van een handmatige of geautomatiseerde bloeddrukmanchet.
- Risicostratificatie: Deelnemers die na screening niet in aanmerking komen, worden uitgesloten van verdere deelname.
- Pre-infusieprocedures: De deelnemer wordt voorzien van elektroden die zijn bevestigd aan een elektrocardiogram (ECG; 12 afleidingen) en krijgt een rust-ECG-meting, die wordt gecontroleerd door een arts-cardioloog. De cardioloog zal beslissen of de infusie wordt voortgezet of dat de deelnemer van het onderzoek wordt uitgesloten. Twee IV-katheters zullen door een getrainde flebotomist in bilaterale perifere armaders worden ingebracht. Eén katheter zal worden gebruikt voor het toedienen van isoproterenol en één zal worden gebruikt voor het verzamelen van bloedmonsters. Er zal vóór de infusie een bloedmonster (ongeveer 120 ml) worden afgenomen.
- Isoproterenol-infusieprotocol: Deelnemers ontvangen een continu infuus van isoproterenol gedurende 20 minuten in een concentratie van 50 ng/min/kg. Tijdens de infusie worden elke 5 minuten bloeddrukmetingen gedaan en wordt de ECG-activiteit continu gecontroleerd. Een arts-cardioloog zal de gehele infusieprocedure controleren.
- Bloedmonsters nemen tijdens de infusie: Tijdens de laatste 5 minuten van het infusieprotocol worden aanvullende veneuze bloedmonsters (totaal volume tijdens inspanning: 80 ml) afgenomen via de IV-katheter.
- Bloedafname na het infuus: Een laatste bloedafname van 15 ml wordt 1 uur na de training afgenomen.
Totaal bloedvolume: Deelnemers doneren tijdens dit bezoek in totaal 215 ml bloed (120 ml vóór de infusie, 80 ml tijdens de infusie en 15 ml na de infusie). Bovendien worden tijdens bezoek 1 verschillende druppels capillair bloed (ongeveer 10-20 µl) verzameld voor screeningsdoeleinden.
Uitkomstmaten:
De uitkomstmaten voor alle drie de cohorten zullen identiek zijn zoals beschreven in het gedeelte 'Uitkomstmetingen' van dit protocol
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Verenigde Staten, 85719
- Werving
- The University of Arizona
-
Hoofdonderzoeker:
- Emmanuel Katsanis, MD
-
Contact:
- Miranda Hyslop-Garza
- Telefoonnummer: 520-626-7053
- E-mail: mirandahg@arizona.edu
-
Contact:
- Mark R Morrison, MS
- Telefoonnummer: 520-626-7053
- E-mail: mrm8@arizona.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Richard J Simpson, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Forrest L Baker, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Michael D Seckeler, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Er zijn procedures ingesteld om de risico's voor de gezonde vrijwilligers die voor dit onderzoek zijn gerecruteerd, te beschermen tegen of tot een minimum te beperken. Fysieke risico's voor vrijwilligers en gematchte verwante donoren zullen worden beschermd door middel van gezondheidsscreening om te bepalen of men in aanmerking komt voor de studie, en medische monitoring met een vastgesteld testbeëindigingscriterium tijdens de inspannings- en isoproterenol-infusieproeven.
Om bescherming te bieden tegen het geringe risico van een ongunstige hartgebeurtenis die optreedt tijdens inspanning en de infusie van isoproterenol, zal het onderzoek alleen vrijwilligers inschrijven die als "laag risico" worden beschouwd voor maximale stresstests in overeenstemming met de richtlijnen gepubliceerd door het American College of Sports Medicine (ACSM). ) en American Heart Association (AHA). Personen die als ‘laag risico’ worden beschouwd, zijn mannen en vrouwen die asymptomatisch zijn en niet meer dan één risicofactor hebben voor hart- en vaatziekten (HVZ). De risico's voor proefpersonen zijn daarom extreem laag. Alle infusies zullen plaatsvinden in de Infusion Suite van het Clinical and Translational Sciences Research Center (CATS), een aangewezen campusfaciliteit van de Universiteit van Arizona voor infusieproeven en uitgerust met geschikt medisch personeel en bewakingsapparatuur (d.w.z. ECG). De graduele inspanningstests en isoproterenol-infusieprocedures zullen worden uitgevoerd onder leiding van een erkende en gecertificeerde cardioloog
Inclusiecriteria:
Deelnemers moeten:
- Tussen 21 en 55 jaar oud zijn.
- Wordt geclassificeerd als 'laag risico' voor graduele inspannings-/stresstests volgens de ACSM-AHA-criteria.
- Er zijn geen contra-indicaties voor het gebruik van isoproterenol, Carvedilol, Bisoprolol, Nadolol of Roflumilast volgens de FDA-richtlijnen.
Uitsluitingscriteria:
Deelnemers worden uitgesloten als ze:
- Gebruik momenteel tabaksproducten of ben er in de afgelopen zes maanden mee gestopt.
- Een body mass index (BMI) hebben groter dan 34 kg/m² of een tailleomtrek groter dan 102 cm voor mannen en 88 cm voor vrouwen.
- Gebruik medicijnen waarvan bekend is dat ze het immuunsysteem beïnvloeden of gebruik regelmatig ibuprofen/aspirine, antidepressiva of medicijnen die de bloeddruk of de cardiovasculaire functie veranderen.
- Gebruik van hormoonsubstitutietherapie.
- Zwanger bent of borstvoeding geeft.
- Als u chronische of invaliderende artritis heeft of de afgelopen drie maanden bedlegerig bent geweest.
- U heeft in de afgelopen 6 weken een veel voorkomende ziekte gehad (bijvoorbeeld verkoudheid).
- U heeft centrale of perifere zenuwaandoeningen, een voorgeschiedenis van een beroerte of een ernstige affectieve stoornis.
- Geïnfecteerd bent met HIV of hepatitis of een auto-immuunziekte heeft.
- Bekende hart- en vaatziekten of contra-indicaties voor het gebruik van isoproterenol, Carvedilol, Bisoprolol, Nadolol of Roflumilast.
- Gebruik voorgeschreven medicijnen of als u allergisch bent voor bètablokkers.
- Een hartslag in rust hebben van minder dan 50 slagen per minuut.
- Lijdt aan astma, emfyseem, bronchitis, nierziekte, feochromocytoom, diabetes, overactieve schildklier of een voorgeschiedenis van ernstige anafylactische reacties.
- Zijn gepland voor een operatie.
Bovendien worden deelnemers die voldoen aan de inclusiecriteria maar aanwezig zijn met meer dan één van de volgende risicofactoren voor hart- en vaatziekten (CVD) uitgesloten, tenzij toestemming wordt verleend door een cardioloog:
- Familiegeschiedenis: Myocardinfarct, coronaire revascularisatie of plotselinge dood vóór de leeftijd van 55 jaar bij een vader of een mannelijk familielid in de eerste graad, of vóór de leeftijd van 65 jaar bij een moeder of een vrouwelijk familielid in de eerste graad.
- Hypertensie: Systolische bloeddruk hoger dan 140 mmHg of diastolische bloeddruk hoger dan 90 mmHg.
- Dyslipidemie: totaal serumcholesterol hoger dan 200 mg/dl.
- Pre-diabetes: Nuchtere bloedglucosewaarden tussen 100 mg/dl en 126 mg/dl.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Oefeningscohort
Na een eerste maximale inspanningstest om de maximale zuurstofopname en het maximale fietsvermogen te bepalen, zullen gezonde deelnemers een 20 minuten durende inspanningstest ondergaan met intensiteiten die overeenkomen met 50, 60, 70 en 80% VO2max (5 minuten per fase)
|
Na een eerste maximale inspanningstest om de maximale zuurstofopname en het maximale fietsvermogen te bepalen, zullen gezonde deelnemers een 20 minuten durende inspanningstest ondergaan met intensiteiten die overeenkomen met 50, 60, 70 en 80% VO2max (5 minuten per fase)
|
|
Placebo-vergelijker: Oefening + bètablokkercohort
Gezonde deelnemers voltooien een inspanningstest van 20 minuten met een intensiteit variërend van 50-80% van de maximale zuurstofopname onder de volgende omstandigheden: (1) Placebo; (2) inname van 10 mg bisoprolol; (3) inname van 80 ng nadolol; (4) inname van 50 ng Carvedilol; (5) Inname van 10 mg bisoprolol + 100 mcg roflumilast.
Alle medicijnen en placebo worden 2-3 uur vóór de training ingenomen.
De proefomstandigheden zijn dubbelblind en cross-over, waarbij elke deelnemer zijn eigen controle heeft
|
Gezonde deelnemers consumeren de placebo 2-3 uur vóór het voltooien van een 20 minuten durende inspanningstest met een intensiteit variërend van 50-80% van de maximale zuurstofopname
Gezonde deelnemers zullen 2-3 uur vóór het voltooien van een 20 minuten durende inspanningstest een tablet van 10 mg bisoprololfumaraat consumeren met een intensiteit variërend van 50-80% van de maximale zuurstofopname
Gezonde deelnemers consumeren een tablet van 80 mg Nadolol 2-3 uur voorafgaand aan het voltooien van een 20 minuten durende inspanningstest met een intensiteit variërend van 50-80% van de maximale zuurstofopname
Gezonde deelnemers consumeren een Carvedilol-tablet van 50 mg 2-3 uur voorafgaand aan het voltooien van een 20 minuten durende inspanningstest met een intensiteit variërend van 50-80% van de maximale zuurstofopname
Gezonde deelnemers consumeren een Roflumilast-tablet van 500 mcg en een tablet Bisoprolol van 10 mg 2-3 uur voorafgaand aan het voltooien van een 20 minuten durende inspanningstest met intensiteiten variërend van 50-80% van de maximale zuurstofopname
|
|
Experimenteel: Isoproterenol-infusiecohort
Om te bepalen of de farmacologische activering van bèta-adrenerge receptoren een immuunreactie oproept die lijkt op inspanning, zullen gezonde deelnemers een intraveneuze infusie van isoproterenol (50 ng/kg/min) krijgen.
|
Om te bepalen of de farmacologische activering van bèta-adrenerge receptoren een immuunreactie oproept die lijkt op inspanning, zullen gezonde deelnemers een intraveneuze infusie van isoproterenol (50 ng/kg/min) krijgen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Immuunceltelling en fenotypering
Tijdsspanne: onmiddellijk na de interventie
|
Volbloedmonsters zullen worden geanalyseerd op volledige bloedtellingen en om de subtypes van lymfocyten en monocyten te kwantificeren met behulp van flowcytometrie en een uitgebreid immunofenotyperingspanel.
Dit paneel is ontworpen om belangrijke immuuncelpopulaties te identificeren, evenals markers die verband houden met differentiatie, uitputting, migratie, activering en remming.
Specifieke celtypen die een oppervlakte-eiwit of combinaties van oppervlakte-eiwitten tot expressie brengen, zullen worden gerapporteerd als het percentage cellen dat positief is voor expressie en/of door gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI).
Voor beschrijvende doeleinden worden de celtellingen van alle belangrijke subtypes van lymfocyten en monocyten uitgedrukt als cellen per microliter (cellen/μL) volbloed.
Bovendien zullen geïsoleerde perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) en geëxpandeerde celproducten op een vergelijkbare manier worden gekwantificeerd en gefenotypeerd.
|
onmiddellijk na de interventie
|
|
Cytolyse in vitro
Tijdsspanne: onmiddellijk na de interventie
|
We zullen beoordelen of lymfocyten die tijdens of na inspanning worden verzameld, evenals celproducten die uit deze lymfocyten worden vervaardigd, effectiever zijn in het doden van hematologische kankerdoelcellen.
Met behulp van in vitro testen, zoals flowcytometrie en op bioluminescentie gebaseerde testen, zullen we de cytolytische activiteit van zowel de verzamelde lymfocyten als de vervaardigde celproducten vergelijken met die verkregen onder rustomstandigheden.
De resultaten zullen worden gemeten als de tijd die nodig is om 10%, 20%, 30%, 40% en 50% cytolyse te bereiken, of als het percentage doelcellen dat op specifieke tijdstippen wordt gedood (bijv. 4, 8, 24 en 48 uur).
We zullen indien nodig ook de impact evalueren van combinatietherapieën, zoals monoklonale antilichamen die zich richten op het tumormodel.
|
onmiddellijk na de interventie
|
|
Tumorlast en tumorvrije overleving
Tijdsspanne: tot 120 dagen
|
De tumorlast zal worden geëvalueerd bij immuungecompromitteerde muizen die zijn geënt met menselijke tumoren door de grootte, het aantal en de progressie van tumoren te meten met behulp van beeldvormingstechnieken zoals bioluminescentie, MRI of CT-scans, samen met fysieke metingen waar van toepassing.
De totale tumorlast zal worden beoordeeld aan de hand van meetgegevens zoals de piektumorgrootte en de fotonenintensiteit bij bioluminescentiebeeldvorming.
Tumorvrije overleving zal worden gedefinieerd als de tijd vanaf de behandeling tot het terugkeren van detecteerbare tumoren of de laatste follow-up zonder terugkeer van de tumor.
Gegevens zullen worden gerapporteerd als totale tumorreductie (bijvoorbeeld procentuele afname in tumorgrootte of -aantal), piektumorbelasting en fotonenintensiteit, evenals de duur van tumorvrije overleving in dagen.
Aanvullende analyses zullen de effecten van de behandeling op het vertragen van de tumorprogressie en het verbeteren van de algehele overleving onderzoeken.
|
tot 120 dagen
|
|
Klinische xGvHD-score
Tijdsspanne: tot 120 dagen
|
De ontwikkeling van xGvHD (xenogene graft-versus-hostziekte) zal worden beoordeeld met behulp van een klinisch scoresysteem met een mogelijke totaalscore variërend van 0 tot 10. Dieren zullen regelmatig worden gecontroleerd en een totaalscore van 5 of hoger bij twee opeenvolgende beoordelingen. dagen wijzen op de aanwezigheid van matige xGvHD.
Dit scoresysteem maakt de systematische evaluatie van de ernst en progressie van de ziekte mogelijk als reactie op de behandeling.
|
tot 120 dagen
|
|
Overleven
Tijdsspanne: tot 120 dagen
|
Overleving zal worden gemonitord als een cruciaal eindpunt in deze studie.
De dood wordt geregistreerd wanneer aan een van de volgende criteria wordt voldaan: (1) het dier ervaart meer dan 20% gewichtsverlies vergeleken met zijn basisgewicht bij twee opeenvolgende wegingen, wat wijst op een aanzienlijke verslechtering van de gezondheid; of (2) het dier vertoont tekenen van ernstige morbiditeit, gekenmerkt door een xGvHD-score hoger dan 7.
Deze criteria zorgen ervoor dat eventuele nadelige effecten die verband houden met de behandeling of de ziekteprogressie nauwkeurig worden vastgelegd, waardoor een uitgebreide beoordeling van de overlevingsresultaten in de context van xGvHD mogelijk wordt.
|
tot 120 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Eencellig secretoom
Tijdsspanne: onmiddellijk na de interventie
|
We zullen het functionele fenotype van gezuiverde celtypen beoordelen, waaronder CD4+ en CD8+ T-cellen, evenals natural killer (NK) cellen, geïsoleerd uit bloedlymfocyten of geëxpandeerde celproducten.
Dit zal worden bereikt met behulp van het Isoplexis-single-cell-platform en een multiplexanalyse van meer dan 32 cytokinen.
De polyfunctionaliteit zal worden geëvalueerd door het kwantificeren van het aantal verschillende cytokinen dat door individuele cellen wordt uitgescheiden (variërend van 0 tot 32) na een kweekperiode van 4 tot 18 uur.
Elke test omvat controles: niet-gestimuleerde cellen als negatieve controle, tumorcellen als doelwit, en forbolmyristaatacetaat (PMA) als positieve controle.
|
onmiddellijk na de interventie
|
|
CITE-Seq-analyse van immuuncelpopulaties
Tijdsspanne: onmiddellijk na de interventie
|
We zullen CITE-Seq gebruiken om transcriptionele en oppervlakte-eiwitverschillen in belangrijke menselijke immuuncelpopulaties te analyseren als reactie op inspanning, met en zonder in vitro tumoruitdaging.
Celclusters zullen worden geannoteerd met behulp van het Azimuth-pakket op basis van menselijke referentie-PBMC's.
Daarnaast zullen we differentiële genexpressie (DE)-analyses uitvoeren en Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) uitvoeren met behulp van Gene Ontology (GO) en Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) termen, waarbij we fold-change en differentie-metrieken toepassen voor alle belangrijke immuunziekten. celclusters gedefinieerd door de Azimuth multimodale atlas.
We zullen ook verschillende ketens van de T-celreceptor (alfa, bèta, gamma en delta) sequencen om de klonale kenmerken van de T-cel en de antigeenspecificiteit te bepalen met behulp van openbare databases (bijv.
VDJdb).
|
onmiddellijk na de interventie
|
|
Menselijke celtransplantatie en immuunreconstitutie:
Tijdsspanne: tot 120 dagen
|
Bij xenogene muizen zullen perifere bloedtellingen en flowcytometrie worden uitgevoerd op dagen +7, +14, +21, +28 en +35 na staartbloeding in gehepariniseerde capillaire buisjes.
Dit zal de inplanting van menselijke CD45+-cellen (% van het totale aantal CD45+-cellen van mens en muis) en verschillen in de reconstitutie van menselijke immuuncellen beoordelen met behulp van een beperkt panel van afstammingsmarkers als gevolg van de beperkte bloedvolumes bij muizen.
Indien nodig zullen geselecteerde experimenten het euthanaseren van muizen omvatten om verschillen in subsets van menselijke CD45+-cellen en lymfocyten in het beenmerg en de milt te evalueren.
|
tot 120 dagen
|
|
Pathologie en immunohistochemie
Tijdsspanne: tot 120 dagen
|
In aanvullende experimenten zullen weefsels, waaronder de dikke en dunne darm, lever, longen en huid, van xenogene muizen worden geoogst voor pathologische evaluatie van xenogene graft-versus-host-ziekte (xGvHD).
Immunohistochemie zal worden uitgevoerd om de typen infiltrerende menselijke cellen in de weefsels van muizen te beoordelen.
De kwantificering van immuuncellen zal worden uitgevoerd met behulp van beeldanalysesoftware om het aantal positief kleurende cellen per gezichtsveld te tellen, waardoor een vergelijking van de infiltratie van immuuncellen over verschillende weefsels en experimentele omstandigheden mogelijk wordt.
|
tot 120 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Zuniga TM, Baker FL, Smith KA, Batatinha H, Lau B, Gustafson MP, Katsanis E, Simpson RJ. Acute exercise mobilizes NKT-like cells with a cytotoxic transcriptomic profile but does not augment the potency of cytokine-induced killer (CIK) cells. Front Immunol. 2022 Sep 14;13:938106. doi: 10.3389/fimmu.2022.938106. eCollection 2022.
- Zuniga TM, Baker FL, Smith KA, Batatinha H, Lau B, Burgess SC, Gustafson MP, Katsanis E, Simpson RJ. Clonal Kinetics and Single-Cell Transcriptional Profiles of T Cells Mobilized to Blood by Acute Exercise. Med Sci Sports Exerc. 2023 Jun 1;55(6):991-1002. doi: 10.1249/MSS.0000000000003130. Epub 2023 Jan 26.
- Batatinha H, Diak DM, Niemiro GM, Baker FL, Smith KA, Zuniga TM, Mylabathula PL, Seckeler MD, Lau B, LaVoy EC, Gustafson MP, Katsanis E, Simpson RJ. Human lymphocytes mobilized with exercise have an anti-tumor transcriptomic profile and exert enhanced graft-versus-leukemia effects in xenogeneic mice. Front Immunol. 2023 Apr 3;14:1067369. doi: 10.3389/fimmu.2023.1067369. eCollection 2023.
- Baker FL, Smith KA, Mylabathula PL, Zuniga TM, Diak DM, Batatinha H, Niemiro GM, Seckeler MD, Pedlar CR, O'Connor DP, Colombo J, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise-induced beta2-adrenergic Receptor Activation Enhances the Antileukemic Activity of Expanded gammadelta T-Cells via DNAM-1 Upregulation and PVR/Nectin-2 Recognition. Cancer Res Commun. 2024 May 13;4(5):1253-1267. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-23-0570.
- Filioglou D, Leite GSF, Batatinha H, Santa-Cruz N, Davini DW, Baker FL, Simpson RJ, Katsanis E. Cytokine-induced memory-like NK cells combined with Tafasitamab demonstrate efficacy against B-cell acute lymphoblastic leukemia. Immunother Adv. 2025 Jul 16;5(1):ltaf025. doi: 10.1093/immadv/ltaf025. eCollection 2025.
- Smith KA, Batatinha H, Niemiro GM, Baker FL, Zuniga TM, Diak DM, Mylabathula PL, Kistner TM, Davini D, Hoffman E, Colombo JN, Seckeler MD, Bond RA, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise-induced beta2-adrenergic receptor activation enhances effector lymphocyte mobilization in humans and suppresses lymphoma growth in mice through NK-cells. Brain Behav Immun. 2025 Aug;128:751-765. doi: 10.1016/j.bbi.2025.04.040. Epub 2025 Apr 29.
- McDougal LM, Baker FL, Gustafson MP, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise-mobilized donor lymphocyte infusions enhanced with cytokine stimulation for the prevention and treatment of leukemic relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Front Immunol. 2025 Jun 12;16:1563972. doi: 10.3389/fimmu.2025.1563972. eCollection 2025.
- Batatinha H, Pena NA, Hoskin GA, Kistner TM, Diak DM, Niemiro GM, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise Delays Human Leukemia Progression and Mitigates Graft-Versus-Host Disease After Donor Lymphocyte Infusion in Xenogeneic Mice. Cancers (Basel). 2025 Aug 29;17(17):2826. doi: 10.3390/cancers17172826.
- Batatinha H, Niemiro GM, Pena NA, Hoskin GA, Zuniga TM, Smith KA, Baker FL, Diak DM, Mylabathula PL, Kistner TM, Seckeler MD, Katsanis E, Simpson RJ. Isoproterenol infusion enhances composition and function of G-CSF mobilized allogeneic peripheral blood hematopoietic cell grafts. Stem Cell Res Ther. 2025 Nov 5;16(1):614. doi: 10.1186/s13287-025-04725-4.
- Batatinha H, Valenzuela AM, Filioglou D, Wilde P, Leite G, Kistner TM, Baker FL, Katsanis E, Simpson RJ. Exercise-mobilized lymphocytes enhance the function of cytokine-induced memory-like NK cells against myeloid leukemia. Blood Adv. 2026 Apr 14;10(7):2565-2577. doi: 10.1182/bloodadvances.2025018345.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Hematologische ziekten
- Lymfatische ziekten
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Gedrag
- Hemische en lymfatische ziekten
- Leukemie
- Lymfoom
- Motorische activiteit
- Motorische activiteit
- Beweging
- Musculoskeletale fysiologische fenomenen
- Musculoskeletale en neurale fysiologische fenomenen
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen
- Heterocyclische verbindingen, 2-ring
- Heterocyclische verbindingen, gefuseerd ring
- Farmaceutische voorbereidingen
- Doseringsvormen
- Koolwaterstoffen
- Koolwaterstoffen, cyclisch
- Koolwaterstoffen, aromatisch
- Amines
- Indolen
- Catechols
- Fenolen
- Benzeenderivaten
- Alcohol
- Fenoxypropanolamines
- Propanolamines
- Aminoalcoholen
- Propanolen
- Ethanolamines
- Catecholamines
- Heterocyclische verbindingen, 3-ring
- Carbazoles
- Carvedilol
- Bisoprolol
- Isoproterenol
- Nadolol
- Oefening
- Tabletten
- Roflumilast
Andere studie-ID-nummers
- 1801161041
- 5R01CA277493-02 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .