| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Cystic Fibrosis and Aspergillus infection. | | Κυστική ίνωση και λοίμωξη από Ασπέργιλλο | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Cystic Fibrosis and Aspergillus infection. | | Κυστική ίνωση και λοίμωξη από Ασπέργιλλο | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10003488 | | E.1.2 | Term | Aspergillosis | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | PK
- To validate a paediatric posaconazole dosing regimen for children and adolescents with CF and Aspergillus infection.
Clinical efficacy:
- To examine the efficacy of posaconazole versus usual care in children and adolescents with CF and Aspergillus infection in terms of clearance of Aspergillus from the airways after three months | PK
-Επικύρωση του «μοντέλου» προβλεπόμενης δόσης ποσακοναζόλης για παιδιά και εφήβους με κυστική ίνωση και λοίμωξη από Ασπέργιλλο
Κλινική αποτελεσματικότητα
-Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ποσακοναζόλης σε σχέση με τη συνήθη φροντίδα σε παιδιά και εφήβους με κυστική ίνωση και λοίμωξη από Ασπέργιλλο ως προς την κάθαρση του Ασπεργίλλου από τους αεραγωγούς μετά από τρεις μήνες.
| |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | PK
- To define in silico the optimal dose for patients with CF aged 8 - 17 years.
- To define the optimal detailed dosepharmacokinetics in a limited number of
children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8-17 yrs
through an intensive PK sampling study
Epidemiology, Clinical efficacy and safety:
- To determine the prevalence of Aspergillus infection in children and adolescents aged 8 to 17 years.
- To assess the safety and tolerability of posaconazole in children and
adolescents with CF and Aspergillus infection.
- To Assess the clinical efficacy of posaconazole versus usual care in terms of (1) serological responses to clearance of Aspergillus from the airways; (2) dampening airway inflammation, and (3) clinical outcomes (as measured by pulmonary exacerbation rate, days on antibiotics and corticosteroids, hospital admissions, quality of life, change in FEV1, change in BMI, CT- chest
abnormalities) | PK
-In silico ορισμός της δόσης ποσακοναζόλης για παιδιά και εφήβους με κυστική ίνωση ηλικίας 8-17 ετών.
-Ορισμός εντατικής φαρμακοκινητικής δειγματοληψίας ποσακοναζόλης σε περιορισμένο αριθμό παιδιών και εφήβων με κυστική ίνωση ηλικίας 8-17 ετών.
Επιδημιολογία, Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
-Αξιολόγηση του επιπολασμού της λοίμωξης από Ασπέργιλλο σε παιδιά και εφήβους με κυστική ίνωση ηλικίας 8-17 ετών.
-Εκτίμηση της ανοχής και ασφάλειας της ποσακοναζόλης για παιδιά και εφήβους με κυστική ίνωση και λοίμωξη από Ασπέργιλλο, ηλικίας 8-17 ετών.
-Εκτίμηση της κλινικής αποτελεσματικότητας της ποσακοναζόλης (1)ως προς την κάθαρση του Ασπέργιλλου από τους αεραγωγούς, (2) τον μετριασμό της φλεγμονής των αεραγωγών, και(3) τα κλινικά αποτελέσματα (συμπεριλαμβανομένου του βίαια εκπνεόμενου όγκου (FEV1), των εξάρσεων από το αναπνευστικό, καθώς και τις ημέρες σε αντιβιοτικά και στεροειδή)
| |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | Inclusion criteria for the screening phase:
1. Diagnosed with cystic fibrosis (genetic diagnosis and/or abnormal sweat
test and clinical phenotype of lung disease)
2. Age ≥ 8 yrs and < 18 yrs
3. Body weight ≥ 20 kg
4. Able to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum)
5. Informed Consent given
Inclusion criteria for the intervention phase:
1. Diagnosed with cystic fibrosis (genetic diagnosis and/or abnormal sweat
test and clinical phenotype of lung disease)
2. Age ≥ 8 yrs and < 18 yrs
3. Body weight =20 kg
4. Presence of Aspergillus infection as defined for this study
5. Clinically stable condition without a significant change in lung function
(FEV1 +/- 10%) or significant worsening of respiratory symptoms over the
previous month
6. Able to perform lung function test (FEV1%)
7. Able to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum)
8. Informed Consent given
9. If female and of childbearing age must be using highly effective
contraception (and must agree to continue for 7 days after the last dose of
investigational medicinal product [IMP])1
| Κριτήρια ένταξης για την φάση διαλογής της μελέτης (n=1500):
Τα υποκείμενα πρέπει να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια για να είναι επιλέξιμα για συμμετοχή στην φάση της διαλογής της μελέτης:
1.Διάγνωση με κυστική ίνωση (γενετική διάγνωση και/ή παθολογικό τεστ ιδρώτα και κλινική εικόνα πνευμονικής νόσου)
2.Ηλικία ≥8 ετών και <18 ετών
3.Σωματικό βάρος ≥20 κιλά
4.Ικανότητα να παράγουν δείγμα πτυέλων (αυθόρμητα ή μετά από πρόκληση)
5. Συμπληρωμένο έντυπο συγκατάθεσης
Κριτήρια ένταξης για τη φάση παρέμβασης της μελέτης:
1.Διάγνωση με κυστική ίνωση (γενετική διάγνωση και κλινική εικόνα πνευμονικής νόσου)
2.Ηλικία ≥8 ετών και <18 ετών
3.Σωματικό βάρος ≥20 κιλά
4.Σημεία λοίμωξης από Ασπέργιλλο όπως ορίζονται σε αυτή την μελέτη (βλ. ανωτέρω)
5.Σταθερή κλινική κατάσταση χωρίς σημαντική μεταβολή της πνευμονικής λειτουργίας (FEV1 +/- 10%) ή σημαντική επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων κατά τον μήνα που προηγείται της υπογραφής του εντύπου συγκατάθεσης
6.Να είναι σε θέση να εκτελέσει τεστ πνευμονικής λειτουργίας (FEV1%)
7.Να είναι σε θέση να παράγει δείγμα πτυέλων (αυθόρμητα ή έπειτα από πρόκληση)
8.Συμπληρωμένο έντυπο συγκατάθεσης
9.Σε περίπτωση ασθενούς γένους θηλυκού, σε αναπαραγωγική ηλικία, να λαμβάνεται αντισύλληψη με υψηλή αποτελεσματικότητα (και να συνεχίζεται για 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση του ερευνητικού φαρμάκου).
| |
| E.4 | Principal exclusion criteria | Exclusion criteria for the screening phase:
1. Non-CF lung disorder
2. Age < 8 yrs of age or ≥18 yrs of age
3. Body weight < 20 kg
4. Not able to provide sputum sample
5. Informed Consent not given
Exclusion criteria for the intervention phase:
1. Non-CF lung disorder
2. Age < 8 yrs or ≥18 yrs
3. Body weight < 20 kg
4. Not able to perform lung function test (FEV1%)
5. Unable to produce a sputum sample (spontaneous or induced sputum)
6. Clinically unstable condition with significant change in lung function or significant worsening of respiratory symptoms
7. Unable to tolerate oral medication
8. Known hypersensitivity to itraconazole or posaconazole, or it’s excipients.
9. On active transplant list or transplant recipient
10. Azole resistant Aspergillus sp. Cultured
11. Patients receiving terfenadine, ergot alkaloids, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine, quinidine, or HMG-CoA reductase inhibitors metabolised through CYP3A4 (eg. simvastatin, lovastatin, and atorvastatin)
12. Patients receiving omalizumab
13. Received systemic mould-active antifungals in the last month
14. Shortened or elongated QT interval
15. Cardiac failure
16. ALT ≥ 200 U/L
17. AST ≥ 225 U/L
18. Alkaline phosphatase ≥ 460 U/L
19. Bilirubin ≥ 50 umol/L
20. eGFR ≤ 20 ml/min/1.73 m2 (calculated with the Schwartz formula)
21. Patients with known glucose-galactose malabsorption problems
22. Pregnancy2 or breastfeeding
23. Females of childbearing age who do not intend to use contraception measures.
24. Informed Consent not given
| Κριτήρια αποκλεισμού για την φάση διαλογής της μελέτης:
1.Χωρίς κυστική ίνωση πνευμονική νόσος
2.Ηλικία < 8 ετών ή ≥ 18 ετών
3.Σωματικό βάρος < 20 κιλά
4.Να μην είναι σε θέση να παράγει δείγμα πτυέλων
5.Μη συμπληρωμένο έντυπο συγκατάθεσης
Κριτήρια αποκλεισμού για την τη φάση παρέμβασης της μελέτης:
1.Χωρίς κυστική ίνωση πνευμονική νόσος
2.Ηλικία <8 ετών ή ≥18 ετών
3.Σωματικό βάρος < 20 κιλά
4.Να μην είναι σε θέση να εκτελέσει τεστ πνευμονικής λειτουργίας (FEV1%)
5.Να μην είναι σε θέση να παράγει δείγμα πτυέλων (αυθόρμητα ή μετά από πρόκληση)
6.Κλινικά ασταθής κατάσταση με σημαντική αλλαγή στην αναπνευστική λειτουργία ή σημαντική επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων
7.Να μην είναι σε θέση να ανεχθεί από του στόματος φαρμακευτική αγωγή
8.Γνωστή υπερευαισθησία στην ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, και στα συστατικά τους
9.Σε ενεργή λίστα μεταμοσχεύσεων ή δέκτης μοσχεύματος
10.Ανθεκτικά σε αζόλη είδη Ασπεργίλλου στην καλλιέργεια
11.Ασθενείς που λαμβάνουν τερφεναδίνη, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη, κινιδίνη, ή HMG-CoA αναστολείς αναγωγάσης που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4
12.Ασθενείς που λαμβάνουν ομαλιζουμάμπη
13.Να έχουν λάβει συστηματικά αντιμηκυτιακά έναντι των νηματοειδών μηκύτων κατά τον προηγούμενο μήνα
14.Ελαττωμένο ή αυξημένο διάστημα QT
15.Καρδιακή ανεπάρκεια
16.ALT ≥ 200 U/L
17.AST ≥ 225 U/L
18.Αλκαλική φωσφατάση ≥ 460 U/L
19.Χολερυθρίνη ≥ 50 umol/L
20.eGFR < 20 ml/min/1.73 m2 (υπολογιζόμενο με τον τύπο Schwartz)
21.Ασθενείς με γνωστά προβλήματα δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης.
22.Εγκυμοσύνη** ή θηλασμός
23.Ασθενείς γένους θηλυκού σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν προτίθενται να λάβουν μέτρα αντισύλληψης.
24.Μη συμπληρωμένο έντυπο συγκατάθεσης
| |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | - For the dosing algorithm: The number of children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8 to 17 years reaching the pre-defined area under the concentration time curve (AUC) of posaconazole at the first assessment (between day 5 and 10) based on the adult reference concentrations for treatment of susceptible pathogens.
- For clinical efficacy: The number of children with negative sputum sample for Aspergillus infection at 3 months.
| -Για τον δοσολογικό αλγόριθμο: Ο αριθμός των παιδιών και των εφήβων με κυστική ίνωση και λοίμωξη από Aσπέργιλλο ηλικίας 8-17 ετών, φθάνοντας στην προκαθορισμένη περιοχή κάτω από την καμπύλη του χρόνου συγκέντρωσης (AUC) ποσακοναζόλης στην πρώτη αξιολόγηση (μεταξύ 5ης και 10ης ημέρας) βασιζόμενη στην αναφορά των συγκεντρώσεων ενηλίκων για την θεραπεία των ευαίσθητων παθογόνων.
-Για την κλινική αποτελεσματικότητα: Ο αριθμός των παιδιών με αρνητικό δείγμα πτυέλων για λοίμωξη από Ασπέργιλλο στους τρεις μήνες.
| |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | - For the dosing algorithm: between day 5 and 10
- For clinical efficacy: 3 months. | -Για τον δοσολογικό αλγόριθμο: μεταξύ 5ης και 10ης ημέρας
-Για την κλινική αποτελεσματικότητα: τρεις μήνες. | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | PK -The number of children and adolescents with CF and Aspergillus infection aged 8 to 17 years reaching the pre-defined area under the concentration time curve (AUC) of posaconazole at the second and third assessment (day 21-35, EOT) based on the adult reference concentrations for treatment of susceptible pathogens.
Epidemiology, Clinical efficacy and safety
- The proportion of children and adolescents aged 8 to 17 years with CF who screened positive for Aspergillus infection
- The proportion of participants experiencing AEs and SAEs
- Dose-response relationships between posaconazole exposure and toxicity
- Forced expiratory volume (FEV1) at 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is beneficial for CF-related Aspergillus infection.
- Aspergillus in the airways (positive sputum culture) 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to clear CF-related Aspergillus infection.
- Levels of Aspergillus specific IgG and IgE 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to normalize those levels.
- Airway inflammation as measured by proteome profiling of sputum at baseline and 3 months post randomisation to evaluate if posaconazole is able to dampen inflammation in CF-related Aspergillus infection.
- Clinical disease severity (as measured by pulmonary exacerbation rate, days on antibiotics and corticosteroids, hospital admissions, change in FEV1, change in BMI, CT-chest abnormalities) 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole has a beneficial effect.
- Patient reported outcomes 3, 6 and 12 months post randomisation to evaluate if posaconazole has a beneficial effect (validated CFQR). | pK
-Ο αριθμός των παιδιών και εφήβων με κυστική ίνωση και λοίμωξη από Ασπέργιλλο ηλικίας 8-17 ετών, στην προκαθορισμένη περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου (AUC) ποσακοναζόλης στην δεύτερη και τρίτη εκτίμηση (ημέρα 21η έως 35η, τέλος της μελέτης EOT) , βασιζόμενη στην αναφορά των συγκεντρώσεων ενηλίκων για την θεραπεία των ευαίσθητων παθογόνων.
Επιδημιολογία, κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
-Η αναλογία παιδιών και εφήβων ηλικίας 8-17 ετών με κυστική ίνωση θετικά ως προς την λοίμωξη από Ασπέργιλλο.
-Η αναλογία συμμετεχόντων στους οποίους εκδηλώθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
-Αξιολόγηση οποιασδήποτε σχέσης μεταξύ της έκθεσης στην ποσακοναζόλη και τοξικότητας.
-Ο βίαια εκπνεόμενος όγκος (FEV1) στους 3, 6 και 12 μήνες μετά την τυχαιοποίηση, για να αξιολογηθεί εάν η ποσακοναζόλη είναι επωφελής στη σχετιζόμενη με κυστική ίνωση λοίμωξη από Ασπέργιλλο.
-Ασπέργιλλος στις αναπνευστικές οδούς (θετική καλλιέργεια πτυέλων) 3, 6 και 12 μήνες μετά την τυχαιοποίηση, για να αξιολογηθεί εάν η ποσακοναζόλη είναι ικανή να θεραπεύσει την σχετιζόμενη με κυστική ίνωση λοίμωξη από Ασπέργιλλο
-Επίπεδα ειδικών IgG και IgE αντισωμάτων έναντι Ασπεργίλλου, 3, 6 και 12 μήνες μετά την τυχαιοποίηση, για να αξιολογηθεί εάν η ποσακοναζόλη είναι σε θέση να ομαλοποιήσει αυτά τα επίπεδα.
-Η φλεγμονή των αεραγωγών όπως μετράται με το πρωτεϊνικό προφίλ των πτυέλων κατά την έναρξη και 3 μήνες μετά την τυχαιοποίηση, για να αξιολογηθεί εάν η ποσακοναζόλη είναι σε θέση να αμβλύνει την φλεγμονή στη σχετιζόμενη με κυστική ίνωση λοίμωξη από Ασπέργιλλο.
-Η κλινική βαρύτητα της νόσου (όπως μετράται από το ρυθμό των πνευμονικών εξάρσεων, μέρες σε αντιβιοτικά και κορτικοστεροειδή, εισαγωγές σε νοσοκομείο, μεταβολή στον βίαια εκπνεόμενο όγκο (FEV1), αλλαγή στον δείκτη μάζας σώματος (BMI), ευρήματα στην αξονική θώρακα) 3, 6 και 12 μήνες μετά την τυχαιοποίηση για να αξιολογήσει εάν η ποσακοναζόλη έχει ευεργετικό αποτέλεσμα.
-Αναφερόμενα αποτελέσματα από τους ασθενείς 3, 6 και 12 μήνες μετά την τυχαιοποίηση για να αξιολογήσει εάν η ποσακοναζόλη έχει ευεργετική επίδραση (επικυρωμένη CFQR).
| |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | -Day 21-35
-3, 6 and 12 months post randomisation | -Ημέρα 21-35
-3, 6 και 12 μήνες μετά την τυχαιοποίηση | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description | | το ίδιο ΥΕΦΠ με διαφορετική φαρμακοτεχνική μορφή | | the same IMP with different formulation | |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Czechia | | France | | Germany | | Greece | | Ireland | | Italy | | Netherlands | | Portugal | | Spain | | Sweden | | Switzerland | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | final data lock | | τελικό κλείδωμα των δεδομένων (final data lock) | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
