Effetto di Talampanel (un bloccante del recettore AMPA) sull'attività cerebrale

Obiettivi. Lo scopo di questo studio pilota è identificare i parametri neurofisiologici umani che sono sensibili al talampanel, valutati mediante stimolazione magnetica transcranica (TMS) ed elettroencefalografia (EEG). Talampanel è un antagonista attivo per via orale altamente selettivo del recettore AMPA (acido alfa-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico). Lo studio verificherà due ipotesi: (1) il talampanel, in modo dose-dipendente, sopprimerà l'ampiezza del potenziale evocato motorio (MEP) e la facilitazione intracorticale come determinato dalla TMS, e (2) il talampanel, in modo dose-dipendente moda, causare alterazioni nella potenza EEG all'interno di specifiche bande di frequenza. Abbiamo in programma di somministrare una dose bassa (25 mg) e alta (50 mg) di talampanel e placebo a volontari normali e misurare vari parametri TMS ed EEG che ipotizziamo possano essere influenzati dal blocco del recettore AMPA. Analizzeremo simultaneamente i livelli sierici di talampanel. Useremo test statistici per correlare i cambiamenti nelle misure TMS ed EEG con la concentrazione del farmaco. I risultati di questo studio ci permetteranno di intraprendere uno studio di follow-up in cui determineremo gli effetti del blocco del recettore AMPA da parte del talampanel sulla funzione motoria e cognitiva umana. Il nostro obiettivo finale è determinare se il blocco indotto da farmaci dei recettori AMPA può essere raggiunto senza compromissione neurologica inaccettabile.

Popolazione di studio. Questo sarà uno studio pilota in cieco e controllato con placebo utilizzando 12 volontari normali.

Progetto. I volontari normali accettati nello studio saranno sottoposti ai seguenti esami: (a) determinazione TMS dell'ampiezza MEP e test del polso accoppiato al basale e ai livelli sierici di picco dopo la somministrazione di farmaci o placebo, (b) registrazione EEG digitale per 1 ora a basale prima della somministrazione del farmaco o del placebo e durante un periodo di 3 ore dopo la somministrazione. I campioni per la chimica del siero, i test di funzionalità epatica, l'ematologia e l'analisi delle urine saranno ottenuti all'ammissione, alla dimissione e in ogni visita clinica durante lo studio. I campioni di sangue per determinare i livelli sierici di talampanel saranno prelevati a 1, 2, 3 e 8 ore dopo la somministrazione del farmaco. I MEP a intervalli interstimolo da 2 a 20 ms saranno confrontati tra i soggetti prima e dopo la somministrazione del farmaco, mediante un'analisi della varianza a misure ripetute. I livelli di Talampanel saranno correlati con le ampiezze MEP mediante analisi di regressione.

Endpoint clinico. Questo studio pilota identificherà le informazioni sul miglior intervallo o intervalli interstimolo TMS per misurare i cambiamenti nell'eccitabilità corticale dopo il blocco AMPA, nonché la banda di frequenza EEG più sensibile al blocco AMPA con talampan. Poiché il talampanel è un antagonista del recettore AMPA altamente selettivo, saremo in grado di dedurre che i parametri sensibili al talampanel possono essere utilizzati come analisi empiriche della funzione del recettore AMPA nell'uomo.