Virkning af Talampanel (en AMPA-receptorblokker) på hjerneaktivitet

Mål. Formålet med denne pilotundersøgelse er at identificere humane neurofysiologiske parametre, der er følsomme over for talampanel, vurderet ved transkraniel magnetisk stimulering (TMS) og elektroencefalografi (EEG). Talampanel er en meget selektiv, oralt aktiv antagonist af AMPA-receptoren (alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre). Undersøgelsen vil teste to hypoteser: (1) talampanel vil på en dosisafhængig måde undertrykke den motorisk fremkaldte potentiale (MEP) amplitude og intrakortikal facilitering som bestemt af TMS, og (2) talampanel vil, i en dosisafhængig mode, forårsage ændringer i EEG-effekt inden for specifikke frekvensbånd. Vi planlægger at administrere en lav (25 mg) og høj (50 mg) dosis talampanel og placebo til normale frivillige og måle forskellige TMS- og EEG-parametre, som vi antager, kan være påvirket af AMPA-receptorblokade. Vi vil samtidig analysere serumniveauer af talampanel. Vi vil bruge statistiske test til at korrelere ændringer i TMS- og EEG-målene med lægemiddelkoncentration. Resultaterne af denne undersøgelse vil give os mulighed for at foretage en opfølgende undersøgelse, hvor vi vil bestemme virkningerne af AMPA-receptorblokade af talampanel på menneskelig motorisk og kognitiv funktion. Vores ultimative mål er at afgøre, om lægemiddelinduceret blokade af AMPA-receptorer kan opnås uden uacceptabel neurologisk svækkelse.

Studiepopulation. Dette vil være et blindet og placebokontrolleret pilotstudie med 12 normale frivillige.

Design. Normale frivillige, der accepteres i undersøgelsen, vil blive udsat for følgende undersøgelser: (a) TMS-bestemmelse af MEP-amplitude og parret pulstest ved baseline og ved maksimale serumniveauer efter lægemiddel- eller placeboadministration, (b) digital EEG-optagelse i 1 time kl. baseline før administration af lægemiddel eller placebo og i en periode på 3 timer efter administration. Prøver til serumkemi, leverfunktionstest, hæmatologi og urinanalyse vil blive indhentet ved indlæggelse, ved udskrivelse og ved hvert klinikbesøg under undersøgelsen. Blodprøver til bestemmelse af serumtalampanel-niveauer vil blive udtaget 1, 2, 3 og 8 timer efter lægemiddeladministration. MEP'er med interstimulus-intervaller på 2 til 20 ms vil blive sammenlignet blandt forsøgspersoner før og efter lægemiddeladministration ved en variansanalyse med gentagne mål. Talampanel-niveauer vil blive korreleret med MEP-amplituder ved regressionsanalyse.

Klinisk endepunkt. Denne pilotundersøgelse vil identificere information om det bedste TMS-interstimulus-interval eller -intervaller til måling af ændringer i kortikal excitabilitet efter AMPA-blokade, såvel som det EEG-frekvensbånd, der er mest følsomt over for AMPA-blokade med talampanel. Fordi talampanel er en meget selektiv AMPA-receptorantagonist, vil vi være i stand til at udlede, at de parametre, der er følsomme over for talampanel, kan bruges som empiriske assays af AMPA-receptorfunktion hos mennesker.