Studio di efficacia e sicurezza di vandetanib (ZD 6474) in combinazione con bicalutamide rispetto a bicalutamide da sola in pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli ormoni naive alla chemioterapia.

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi patologica di adenocarcinoma della prostata
• I pazienti devono avere una malattia biochimicamente ricorrente o una malattia metastatica asintomatica o minimamente sintomatica (dose giornaliera totale di morfina < 30 mg al giorno) per la quale non esiste alcuna terapia curativa.
• I pazienti devono avere prove documentate della progressione del PSA durante la terapia ablativa degli androgeni (ovvero devono essere refrattari agli ormoni). La progressione è definita come lo sviluppo di nuove lesioni metastatiche o l'aumento del PSA definito come almeno due aumenti del PSA a distanza di almeno 1 settimana. Se il secondo PSA non è in aumento, è necessario un terzo PSA per mostrare un ulteriore aumento; in caso contrario, un livello successivo deve mostrare un ulteriore aumento. Il terzo (o successivo) PSA che conferma la progressione deve avvenire entro 2 settimane dalla randomizzazione.
• Il PSA deve essere => 2ug/L al momento dell'ingresso nello studio.
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Età => 18 anni
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Nessuna precedente chemioterapia è consentita per la malattia refrattaria agli ormoni. La chemioterapia può essere stata ricevuta in un contesto neoadiuvante o adiuvante a condizione che sia stata somministrata 12 mesi prima della registrazione.

• Terapia ormonale

  • È necessaria una precedente terapia ormonale sotto forma di castrazione medica o chirurgica. Se il paziente sta ricevendo l'ablazione androgena medica, deve essere presente un livello castrato di testosterone (1,7 nmol/L). La terapia con agonista LHRH deve continuare per quei pazienti con cancro alla prostata che già ricevono questo trattamento al momento della registrazione. Se i pazienti hanno interrotto l'agonista LHRH, questo deve essere ripreso e deve essere presente un livello castrato di testosterone.
  • L'uso precedente di antiandrogeni non steroidei (compresa la bicalutamide) è consentito ma deve essere interrotto 6 settimane prima della registrazione.
• È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorse almeno 4 settimane tra l'ultima dose e la registrazione nello studio. Verranno fatte eccezioni per le radiazioni palliative a singola frazione di campo limitato all'osso.
• Nessun trattamento concomitante con steroidi a meno che gli steroidi non siano stati ingeriti per 4 settimane prima dell'inizio dello studio a una dose inferiore o uguale a un equivalente di prednisone 20 mg al giorno.
• Non è consentito alcun farmaco di prova sperimentale concomitante. Non è consentito alcun uso precedente di agenti mirati a VEGF/VEGFR o EGFR per la malattia refrattaria agli ormoni.
• Requisiti di laboratorio- entro 7 giorni di calendario prima della registrazione Ematologia: emoglobina >= 100 g/L neutrofili >=1,5 x 10(9)/L piastrine >=100 x 10(9)/L INR =<1,5 x limite superiore del normale Biochimica : AST, ALT = <1,5 x limite superiore del normale Bilirubina <1,5 x limite superiore del normale Creatinina sierica <1,5 x limite superiore del normale
• QTc basale (di Bazett) <480 msec determinato dalla media di almeno 3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi eseguiti entro 5-10 minuti l'uno dall'altro.
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto secondo i requisiti delle istituzioni locali e/o del Consiglio Etico e di Ricerca dell'Università (REB).
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.
• Il trattamento del protocollo deve iniziare entro 7 giorni di calendario dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni invasivi, eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o altri tumori solidi trattati curativamente senza evidenza di malattia per 3 anni.
• I pazienti con metastasi cerebrali note o malattia leptomemingea sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi nerologici e di altro tipo.
• Storia di reazioni allergiche e/o sensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Vandetanib o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Altre gravi malattie intercorrenti o condizioni mediche che potrebbero essere aggravate dal protocollo di trattamento, tra cui: infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, cardiomiopatia, aritmie ventricolari instabili, OTc (di Bazett) > 480 msec Ipertensione non controllata (sistolica > 160, diatolica >100) Disturbi psicotici non controllati, infezioni gravi, ulcera peptica, anamnesi di diatesi emorragica
• Condizioni del tratto gastrointestinale superiore o altre condizioni che precluderebbero la compliance con i farmaci per via orale
• I pazienti con deficienza immunitaria sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Pertanto, i pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio a causa del possibile rischio di infezione letale e inoltre a causa delle possibili interazioni farmacocinetiche con Vandetanib. Saranno intrapresi studi appropriati su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Pazienti che richiedono quantità crescenti di terapia narcotica per controllare il dolore, ad es. dose equivalente di morfina > 30 mg/die) poiché a questi pazienti sarebbe più appropriata la chemioterapia sistemica
• Pazienti che richiedono terapia anticoagulante con warfarin.

• Pazienti che richiedono i seguenti farmaci: uso concomitante di warfarin, antiaritmici di classe 1A (ad es. chinidina, procainamide, disopiramide) Classe

  Antiaritmici 1C (es. flecainide, propafenone), antiaritmici di classe III (es. amiodarone, sotalolo, ibutilide), antipsicotici (es. tioridazina, clorpromazina, pimozide, aloperidolo, droperidolo), antidepressivi tri/tetraciclici (es. amitriptilina, imipramina, maprotilina ), ketoconazolo, antiepilettici e antibiotici macrolidi.

• Pazienti che non possono interrompere l'ingestione di pompelmo/succo.