Badanie skuteczności i bezpieczeństwa wandetanibu (ZD 6474) w skojarzeniu z bikalutamidem w porównaniu z samym bikalutamidem u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na chemioterapię.

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć patologiczną diagnozę gruczolakoraka gruczołu krokowego
• Pacjenci muszą mieć biochemicznie nawrotową chorobę lub chorobę z przerzutami, która jest bezobjawowa lub z minimalnymi objawami (całkowita dzienna dawka morfiny < 30 mg na dobę), dla której nie istnieje terapia lecznicza.
• Pacjenci muszą mieć udokumentowane dowody progresji PSA podczas otrzymywania androgenowej terapii ablacyjnej (tj. muszą być oporni na hormony). Progresję definiuje się jako rozwój nowych zmian przerzutowych lub wzrost PSA zdefiniowany jako co najmniej dwa wzrosty PSA w odstępie co najmniej 1 tygodnia. Jeśli drugi PSA nie wzrasta, trzeci PSA jest wymagany, aby wykazać dalszy wzrost; jeśli nie, kolejny poziom musi wykazywać dalszy wzrost. Trzeci (lub kolejny) PSA potwierdzający progresję musi nastąpić w ciągu 2 tygodni od randomizacji.
• PSA musi wynosić => 2ug/l w momencie rozpoczęcia badania.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Wiek =>18 lat
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni
• Nie dopuszcza się wcześniejszej chemioterapii w przypadku choroby opornej na hormony. Chemioterapia mogła być stosowana w ramach leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego, pod warunkiem, że została podana 12 miesięcy przed rejestracją.

• Terapia hormonalna

  • Wymagana jest wcześniejsza terapia hormonalna w postaci kastracji medycznej lub chirurgicznej. Jeśli pacjent otrzymuje medyczną abalację androgenów, musi być obecny kastracyjny poziom testosteronu (1,7 nmol/l). Terapia agonistą LHRH musi być kontynuowana u pacjentów z rakiem prostaty już otrzymujących to leczenie w momencie rejestracji. Jeśli pacjent przerwał podawanie agonisty LHRH, należy je wznowić i musi być obecny kastracyjny poziom testosteronu.
  • Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie niesteroidowych antyandrogenów (w tym bikalutamidu), ale należy je odstawić na 6 tygodni przed rejestracją.
• Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem że między ostatnią dawką a rejestracją do badania upłynęły co najmniej 4 tygodnie. Wyjątki będą dotyczyć ograniczonego pola, jednofrakcyjnego promieniowania paliatywnego kości.
• Zakaz równoczesnego leczenia sterydami, chyba że sterydy były przyjmowane przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania w dawce mniejszej lub równej ekwiwalentowi 20 mg prednizonu na dobę.
• Niedozwolone jest równoczesne stosowanie eksperymentalnych leków próbnych. Niedozwolone jest wcześniejsze stosowanie czynników ukierunkowanych na VEGF/VEGFR lub EGFR w chorobie opornej na hormony.
• Wymagania laboratoryjne – w ciągu 7 dni kalendarzowych przed rejestracją Hematologia: hemoglobina >= 100g/L neutrofile >=1,5 x 10(9)/L Płytki krwi >=100 x 10(9)/L INR =<1,5 x górna granica normy Biochemia : AST, ALT = <1,5 x górna granica normy Bilirubina <1,5 x górna granica normy Kreatynina w surowicy <1,5 x górna granica normy
• Wyjściowe QTc (Bazetta) <480 ms określone jako średnia z co najmniej 3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie 5-10 minut.
• Należy uzyskać zgodę pacjenta zgodnie z wymaganiami lokalnej instytucji i/lub Uniwersyteckiej Rady ds. Badań Naukowych i Etyki (REB).
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji.
• Leczenie protokołowe należy rozpocząć w ciągu 7 dni kalendarzowych od rejestracji pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wywiadem innego inwazyjnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez 3 lata.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub chorobą oponowo-rdzeniową są wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę objawów nerologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych i/lub nadwrażliwości przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do wandetanibu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Inne poważne współistniejące choroby lub schorzenia, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku leczenia protokołem, w tym: zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, kardiomiopatia, niestabilne komorowe zaburzenia rytmu, OTc (Bazetta) > 480 ms Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe > 160, rozkurczowe >100) Niekontrolowane zaburzenia psychotyczne, ciężkie infekcje, choroba wrzodowa, skaza krwotoczna w wywiadzie
• Górna część żołądka i śródpiersia lub inne stany, które wykluczałyby stosowanie leków doustnych
• Pacjenci z niedoborem odporności są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. W związku z tym pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową wyklucza się z badania z powodu możliwego ryzyka śmiertelnego zakażenia oraz dodatkowo z powodu możliwych interakcji farmakokinetycznych z wandetanibem. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci, którzy wymagają coraz większych dawek leków przeciwbólowych w celu opanowania bólu, np. równoważnej dawce morfiny >30 mg/dobę), ponieważ tym pacjentom bardziej odpowiednie byłoby zaproponowanie chemioterapii ogólnoustrojowej
• Pacjenci, którzy wymagają terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną.

• Pacjenci, którzy wymagają następujących leków: jednoczesne stosowanie warfaryny, leki przeciwarytmiczne klasy 1A (np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) klasa

  1C leki przeciwarytmiczne (np. flekainid, propafenon), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, pimozyd, haloperidol, droperydol), tri/tetracykliczne leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, imipramina, maprotylina ), ketokonazol, leki przeciwpadaczkowe i antybiotyki makrolidowe.

• Pacjenci, którzy nie mogą przestać spożywać grejpfruta/sok.