Confronto delle misurazioni emodinamiche fetali Antiipertensivo rispetto al controllo

L'ipertensione cronica è una condizione medica comune durante la gravidanza, che si verifica fino al 5% delle donne in gravidanza. Esistono significative morbilità e mortalità materne, fetali e neonatali associate a questa malattia [1,2]. L'ipertensione cronica in gravidanza è stata definita come pressione sanguigna elevata rilevata e confermata prima della 20a settimana di gestazione o ipertensione presente prima del concepimento. L'ipertensione cronica è solitamente classificata come lieve con pressione sanguigna sistolica maggiore o uguale a 140 mmHg o pressione sanguigna diastolica maggiore o uguale a 90 mmHg. L'ipertensione grave è definita come pressione sanguigna sistolica maggiore o uguale a 180 mmHg o pressione sanguigna diastolica maggiore o uguale a 110 mmHg [3]. Gli esiti avversi associati all'ipertensione cronica in gravidanza includono parto pretermine, restrizione della crescita intrauterina (IUGR), morte fetale intrauterina (IUFD), distacco della placenta e parto cesareo [4]. L'incidenza della preeclampsia sovrapposta è stata riportata fino al 50% delle donne con ipertensione cronica grave [5]. Molte di queste donne hanno una gestione medica con farmaci antipertensivi durante la gravidanza. Mancano dati riguardo al miglioramento dell'esito neonatale e ci sono prove che i farmaci antipertensivi possono interferire con il flusso sanguigno uteroplacentare e la crescita fetale [3,6]. Nonostante la mancanza di supporto in letteratura per i farmaci nella gestione dell'ipertensione in gravidanza, le attuali raccomandazioni riconoscono un ruolo per l'uso di farmaci almeno per l'ipertensione cronica grave [1].

Le arterie ombelicali nascono all'interno della circolazione fetale dalle arterie iliache comuni e rappresentano il deflusso circolatorio dominante della circolazione aortica distale e contribuiscono interamente alla circolazione placentare. La normale resistenza dell'arteria ombelicale al flusso sanguigno diminuisce progressivamente durante la gravidanza, riflettendo il progressivo aumento della massa placentare e l'aumento del numero di piccoli vasi villi terziari della placenta [7]. L'ecografia Doppler è una tecnica non invasiva che viene utilizzata per valutare le componenti emodinamiche dell'impedenza vascolare all'interno della placenta. La velocimetria del flusso Doppler dell'arteria ombelicale è stata sviluppata per valutare la condizione fetale en-utero [8]. I feti normalmente in via di sviluppo e crescita sono caratterizzati da un flusso diastolico dell'arteria ombelicale ad alta velocità, mentre quelli con IUGR hanno un flusso diastolico ridotto, assente o invertito [9,10]. Il flusso anormale dell'arteria ombelicale è stato definito come la presenza di flusso telediastolico assente o invertito o un indice di flusso superiore a due deviazioni standard sopra l'indice di flusso medio riportato per una data età gestazionale [11,12]. La valutazione dell'emodinamica dell'arteria ombelicale è indicata come parte della cura standard quando si sospetta IUGR o significativa anemia fetale dovuta a iso-immunizzazione [7,8].

Un gruppo di pazienti con gravidanze complicate da ipertensione indotta dalla gravidanza (PIH) è stato trattato con farmaci antiipertensivi labetalolo e nifedipina. Questi soggetti avevano misurazioni Doppler della velocità del flusso dell'arteria ombelicale e dell'indice di resistenza a 27-32 settimane di gestazione e di nuovo a 33-36 settimane di gestazione. Nel tempo è stato notato un aumento delle misurazioni dell'indice di resistenza. Gli autori hanno attribuito questo aumento della resistenza dell'arteria ombelicale alla progressione della compromissione placentare dovuta alla progressione della malattia piuttosto che alla gestione farmacologica dell'IPH [13]. Un altro gruppo di pazienti con gravidanze complicate da preeclampsia aveva un flusso sistolico dell'arteria ombelicale significativamente elevato rispetto al flusso diastolico (S/D) rispetto a un gruppo di controllo. Quando trattata con un agente antiipertensivo alfa-metildopa, si è verificata una significativa riduzione dei rapporti S/D dell'arteria ombelicale nel gruppo di donne con preeclampsia [14]. È stato intrapreso uno studio in vitro con segmenti isolati di cordoni ombelicali umani che sono stati valutati per misurare la resistenza dell'arteria ombelicale. I segmenti sono stati esposti a concentrazioni variabili di sostanze comuni che influenzano il tono arterioso e sono usati come agenti antiipertensivi come labetalolo, alfa-metildopa, nifedipina e solfato di magnesio. Tutti tranne l'alfa-metildopa hanno dimostrato una riduzione dose-dipendente della resistenza dell'arteria ombelicale dovuta al rilassamento diretto della muscolatura liscia dell'arteria ombelicale [15].

Lo scopo di questo studio è ottenere informazioni sull'emodinamica dell'arteria ombelicale e cerebrale media durante gravidanze complicate da ipertensione cronica gestite con farmaci antipertensivi e confrontare i valori misurati ottenuti con gravidanze non complicate da ipertensione cronica. Postuliamo che l'uso di agenti antiipertensivi durante la gravidanza non influisca in modo significativo sul flusso Doppler dell'arteria ombelicale e sulle misurazioni della velocità sistolica di picco dell'arteria cerebrale media.

Obiettivi specifici:

1. Stabilire una coorte di soggetti che hanno una storia di ipertensione cronica che richiedono farmaci antipertensivi durante la gravidanza per fungere da gruppo di studio
2. Stabilire una coorte di soggetti che non hanno ipertensione cronica e non assumono farmaci antipertensivi durante la gravidanza per fungere da gruppo di controllo
3. Ottenere misurazioni standard della funzione utero-placentare in due occasioni durante il terzo trimestre di gravidanza, la prima tra la 26a e la 33a settimana di gestazione e la seconda tra la 34a e la 40a settimana di gestazione
4. Le misurazioni della funzione utero-placentare includono il peso fetale stimato, la dimensione gestazionale media, l'indice del liquido amniotico, il rapporto S/D dell'arteria ombelicale e la velocità di picco dell'arteria cerebrale media
5. Confrontare i risultati delle misurazioni effettuate in entrambi i gruppi in due momenti diversi nel terzo trimestre di gravidanza per definire le differenze potenzialmente attribuibili all'uso di farmaci durante la gravidanza
6. Utilizzare i risultati di questo studio preliminare per stimare quanti soggetti sarebbero necessari per identificare una differenza statisticamente significativa nelle misurazioni emodinamiche fetali potenzialmente attribuibile all'uso di agenti antiipertensivi

Disegno dello studio:

Questo studio utilizzerà un disegno prospettico caso-controllo. Un gruppo di donne con una storia di ipertensione cronica gestita con farmaci antipertensivi sarà identificato come potenziale soggetto per la coorte dello studio. Ogni potenziale soggetto avrà una valutazione della sua storia di ipertensione, gestione e complicanze vascolari associate. Sarà ottenuta una revisione dettagliata della sua storia medica, chirurgica, ginecologica e ostetrica completa come dettato dalle cure standard. Sarà fornita una gestione appropriata per le condizioni mediche e ostetriche di ogni potenziale soggetto secondo la pratica accettata. I potenziali soggetti per questa coorte saranno pazienti ostetrici curati presso il Centro perinatale regionale, Divisione di medicina materno-fetale, Dipartimento di ostetricia e ginecologia, SUNY Upstate Medical University.

Un secondo gruppo di donne senza storia di ipertensione cronica sarà identificato come potenziali soggetti per la coorte di controllo. Ogni potenziale soggetto avrà una revisione dettagliata della sua storia medica, chirurgica, ginecologica e ostetrica completa come dettato dalle cure standard. Sarà fornita una gestione appropriata per le condizioni mediche e ostetriche di ogni potenziale soggetto secondo la pratica accettata. I potenziali soggetti per questa coorte saranno pazienti ostetrici curati presso il Centro perinatale regionale, Divisione di medicina materno-fetale, Dipartimento di ostetricia e ginecologia, SUNY Upstate Medical University.

I soggetti arruolati in entrambe le coorti sono visitati presso il Centro Perinatale Regionale per la gestione delle gravidanze ad alto rischio. Come parte dell'assistenza ostetrica intensificata, la valutazione ecografica dell'intervallo di crescita fetale con una valutazione del peso fetale stimato, della dimensione gestazionale media e dell'indice del liquido amniotico è standard intorno alla 28a settimana di gestazione e di nuovo a circa 35 settimane di gestazione. Gli studi Doppler dell'arteria ombelicale sono generalmente riservati ai feti con diagnosi di sospetto ritardo di crescita intrauterino. Gli studi sulla velocità di picco del flusso dell'arteria cerebrale media fetale sono solitamente riservati per sospetta anemia fetale grave e sono stati utilizzati su base sperimentale per sospetta restrizione della crescita intrauterina. Prevediamo che la maggior parte dei soggetti non avrà una gravidanza complicata da IUGR, pertanto l'esecuzione di studi Doppler per il rapporto S/D dell'arteria ombelicale e la velocità di picco dell'arteria cerebrale media non sarà una cura standard. I dati saranno raccolti in un database in un unico computer in loco presso il Centro perinatale regionale. Questo computer è protetto da password e riservato all'uso da parte degli operatori sanitari del Centro perinatale che saranno i ricercatori di questo studio. Il database registrerà identificatori specifici del paziente, inclusi il nome del soggetto e il numero della cartella clinica. Questi identificatori specifici verranno rimossi al completamento della raccolta dei dati prima dell'analisi dei dati.

Metodi statistici, analisi dei dati, interpretazione:

Sono stati pubblicati pochi studi riguardanti l'uso di agenti antiipertensivi durante la gravidanza e l'effetto di questi agenti sull'emodinamica dell'arteria ombelicale. Questi pochi studi di solito hanno coinvolto da 20 a 30 soggetti. A questo punto, non ci sono informazioni sufficienti per stimare quanti soggetti sarebbero necessari per misurare una differenza statisticamente significativa potenzialmente attribuibile all'uso di questi agenti. Per questo studio preliminare, otterremo 30 soggetti per la coorte di studio e 30 soggetti per la coorte di controllo. Si prevede che ci vorrà circa un anno per completare questo studio.

Una volta completata la raccolta dei dati come descritto sopra, verrà intrapreso un confronto delle medie per gli studi Doppler dell'arteria ombelicale tra le due coorti alla prima e poi di nuovo per la seconda misurazione dell'età gestazionale.