Pasireotide, Everolimus e terapia di radioembolizzazione interna selettiva per metastasi epatiche non resecabili

Criterio di inclusione:

1. Tumori neuroendocrini confermati di grado da basso a intermedio con metastasi epatiche non resecabili
2. I pazienti devono avere evidenza di progressione della malattia in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) nonostante la terapia ottimale con octreotide (octreotide a rilascio prolungato [LAR] 30 mg al mese)
3. I trattamenti precedenti consentiti includono: chirurgia, precedenti terapie sistemiche (≤ 2 precedenti linee di chemioterapia) o radioterapia
4. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
5. Per i pazienti nello studio di fase Ib, il tumore neuroendocrino deve coinvolgere entrambi i lobi del fegato
6. Almeno quattro settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante, completamento della radioterapia o completamento di tutte le precedenti terapie antitumorali sistemiche (adeguatamente recuperato dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente)
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/L
   • Piastrine maggiori o uguali a 100 x 10^9/L
   • Hb superiore a 9 g/dL

9. Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5x ULN (≤ 3x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤ 1,5 con una dose stabile di warfarin)
11. I pazienti che ricevono eparina a basso peso molecolare (LMW) a dose terapeutica stabile per più di 2 settimane o con livello di fattore Xa < 1,1 U/mL possono essere arruolati se l'eparina a basso peso molecolare può essere interrotta in modo sicuro almeno 24 ore prima delle procedure vascolari invasive (angiografia e amministrazione SIR-sfera)
12. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
13. Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL OPPURE ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
14. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla somministrazione del primo trattamento in studio. Le donne non devono allattare. Sia gli uomini che le donne in età fertile devono essere informati dell'importanza di utilizzare efficaci misure di controllo delle nascite durante il corso dello studio.
15. Il consenso informato firmato a partecipare allo studio deve essere ottenuto dai pazienti dopo che sono stati pienamente informati della natura e dei potenziali rischi dallo sperimentatore (o da un suo incaricato) con l'ausilio di informazioni scritte.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di ascite, cirrosi, ipertensione portale o trombosi della vena porta
2. Precedenti radiazioni all'addome superiore
3. Controindicazioni all'angiografia
4. Pazienti con estesa sostituzione tumorale del fegato definita come volume del tumore > 50% del fegato
5. Shunt polmonare ≥ 20%
6. - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti
7. Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
8. I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio. Durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto stretto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, bacillo di Calmette-Guerin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.
9. Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
10. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle

11. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

    • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di Classe III o IV della New York Heart Association
    • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
    • Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
    • Diabete non controllato come definito da emoglobina A1C (HbA1c) > 7% nonostante la terapia.
    • Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
    • Malattia epatica come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C)
12. Storia di malattie del fegato come cirrosi o epatite cronica attiva. Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HepBSAg) o presenza dell'anticorpo dell'epatite C. Cronologia o attuale abuso/abuso di alcol negli ultimi 12 mesi
13. Pazienti con presenza di infezione attiva o sospetta acuta o cronica incontrollata o con una storia di immunocompromissione, compreso un risultato positivo del test HIV (ELISA e Western blot)
14. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
15. Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
16. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Deve essere utilizzata una contraccezione adeguata durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, da parte di entrambi i sessi. (Le donne in età fertile [WOCBP] devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della somministrazione di pasireotide ed everolimus) I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio.
17. Paziente di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
18. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con un inibitore della rapamicina bersaglio dei mammiferi (mTOR) (ad es. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
19. Pazienti con nota ipersensibilità a everolimus o ad altre rapamicine (ad es. sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti
20. Ipersensibilità nota agli analoghi della somatostatina o a qualsiasi componente delle formulazioni pasireotide o octreotide LAR
21. Storia di non conformità ai regimi medici
22. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo

23. I criteri di esclusione relativi al QT includono:

    • QT Formula di correzione di Fridericia (QTcF) allo screening > 450 msec
    • Storia di sincope o storia familiare di morte improvvisa idiopatica
    • Aritmie cardiache sostenute o clinicamente significative
    • Fattori di rischio per torsioni di punta come ipokaliemia, ipomagnesemia, insufficienza cardiaca, bradicardia clinicamente significativa/sintomatica o blocco atrioventricolare (AV) di alto grado
    • Malattie concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT come neuropatia autonomica (causata da diabete o morbo di Parkinson), HIV, cirrosi, ipotiroidismo non controllato o insufficienza cardiaca
    • Farmaci concomitanti noti per aumentare l'intervallo QT
24. Malattia nota della cistifellea o del dotto biliare, pancreatite acuta o cronica