Pazireotid, everolimusz és szelektív belső radioembolizációs terápia nem reszekálható májmetasztázisok kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Megerősített alacsony és közepes fokú neuroendokrin daganatok nem reszekálható májmetasztázisokkal
2. A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük a betegség progressziójáról a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) alapján az optimális oktreotid-terápia ellenére (oktreotid hosszú hatású felszabadulás [LAR] havonta 30 mg)
3. Az előzetes kezelések közé tartozik: műtét, korábbi szisztémás terápia (≤ 2 korábbi kemoterápia) vagy sugárterápia
4. A betegeknek a RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük
5. Az Ib fázisú vizsgálatban részt vevő betegeknél a neuroendokrin daganatnak mindkét májlebenyet érintenie kell
6. Legalább négy hét telt el bármely nagyobb műtét, a sugárkezelés vagy az összes korábbi szisztémás rákellenes kezelés befejezése óta (megfelelően felépült bármely korábbi terápia akut toxicitása után)
7. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2

8. A csontvelő megfelelő működését a következők mutatják:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1,5 x 10^9/l
   • 100 x 10^9/l vagy annál nagyobb vérlemezkék
   • Hb nagyobb, mint 9 g/dl

9. Megfelelő májműködés, amit a következők mutatnak:

   • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (≤ 3-szoros ULN májmetasztázisos betegeknél)
10. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 (az antikoaguláció megengedett, ha a cél INR ≤ 1,5 stabil warfarindózis mellett)
11. Kis molekulatömegű (LMW) heparint kapó, stabil terápiás dózisban több mint 2 hétig, vagy Xa faktor szintje < 1,1 U/ml, be lehet vonni, ha az LMW heparin kezelést biztonságosan le lehet állítani legalább 24 órával az invazív vaszkuláris eljárások (angiográfia és SIR-szféra adminisztráció)
12. Megfelelő vesefunkció: szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
13. Éhgyomri szérum koleszterinszint ≤ 300 mg/dL VAGY ≤ 7,75 mmol/L ÉS éhomi trigliceridek ≤ 2,5 x ULN. MEGJEGYZÉS: Ha ezen küszöbértékek közül az egyiket vagy mindkettőt túllépik, a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vehető be.
14. A fogamzóképes nőknek az első vizsgálati kezelés beadását követő 14 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk. A nőknek nem szabad szoptatniuk. A fogamzóképes korban lévő férfiakat és nőket egyaránt tájékoztatni kell a hatékony fogamzásgátló intézkedések alkalmazásának fontosságáról a vizsgálat során.
15. A vizsgálatban való részvételhez aláírt, tájékozott beleegyezést kell beszerezni a betegektől, miután a vizsgáló (vagy megbízottja) írásos tájékoztatás segítségével teljes körűen tájékoztatta őket a természetről és a lehetséges kockázatokról.

Kizárási kritériumok:

1. Aszcites, cirrhosis, portális hipertónia vagy portális véna trombózis bizonyítéka
2. Előzetes besugárzás a has felső részére
3. Az angiográfia ellenjavallatai
4. Kiterjedt májtumorpótlásban szenvedő betegek, mint a tumor térfogata a máj 50%-ánál nagyobb
5. Tüdősönt ≥ 20%
6. Bármely vizsgálati gyógyszerrel végzett előzetes kezelés az előző 4 héten belül
7. Krónikus szisztémás kortikoszteroid- vagy más immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek. Helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
8. A betegek nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálatba való belépéstől számított egy héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt. Az everolimusz-kezelés alatt kerülni kell a szoros érintkezést azokkal, akik legyengített élő vakcinát kaptak. Az élő vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, bacillus Calmette-Guerin (BCG), sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák.
9. Nem kontrollált agyi vagy leptomeningeális metasztázisok, beleértve azokat a betegeket is, akiknek továbbra is glükokortikoidra van szükségük agyi vagy leptomeningeális áttétek miatt
10. Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt méhnyakrák vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómája

11. Azok a betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota vagy egyéb olyan állapota van, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételüket, például:

    • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association III. vagy IV. osztályában
    • Instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 6 hónapon belül, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség
    • Súlyosan károsodott tüdőfunkció a spirometria és a tüdő szén-monoxid (DLCO) diffúziós kapacitásaként definiálva, amely a normál becsült érték 50%-a és/vagy a 02 telítettség, amely nyugalomban szobalevegőn legfeljebb 88%
    • Kontrollálatlan cukorbetegség hemoglobin A1C (HbA1c) szerint > 7% a kezelés ellenére.
    • Aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzések
    • Májbetegség, például cirrhosis vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály)
12. Májbetegség, például cirrhosis vagy krónikus aktív hepatitis a kórtörténetében. Hepatitis B felszíni antigén (HepBSAg) vagy hepatitis C antitest jelenléte. Alkohollal való visszaélés/visszaélés előzménye vagy jelenlegi állapota az elmúlt 12 hónapban
13. Olyan betegek, akiknél aktív vagy gyaníthatóan akut vagy krónikus, ellenőrizetlen fertőzés áll fenn, vagy akiknek az anamnézisében immunhiányos állapot szerepel, beleértve a pozitív HIV-teszt eredményét (ELISA és Western blot)
14. A gyomor-bélrendszer működésének károsodása vagy olyan gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az everolimusz felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
15. Aktív, vérző diathesisben szenvedő betegek
16. Terhes vagy szoptató női betegek, vagy szaporodási képességű felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszereket. Mindkét nemnek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 8 hétig. (A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a pazireotid és everolimusz beadása előtt 14 napon belül.) Az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ez a tanulmány.
17. Férfi beteg, akinek szexuális partnere(i) WOCBP, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig
18. Olyan betegek, akik korábban kaptak egy emlős célpont rapamicin (mTOR) gátló kezelést (például szirolimusz, temszirolimusz, everolimusz).
19. Az everolimusszal vagy más rapamicinekkel (pl. szirolimusz, temszirolimusz) vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
20. Ismert túlérzékenység szomatosztatin analógokkal vagy a pazireotid vagy oktreotid LAR készítmény bármely összetevőjével szemben
21. Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben
22. Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak

23. A QT-vel kapcsolatos kizárási kritériumok a következők:

    • QT Fridericia korrekciós képlete (QTcF) szűréskor > 450 msec
    • A kórtörténetben előfordult ájulás vagy a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál
    • Tartós vagy klinikailag jelentős szívritmuszavarok
    • A Torsades de Pointes kockázati tényezői, mint például a hypokalaemia, hypomagnesemia, szívelégtelenség, klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia vagy magas fokú atrioventricularis (AV) blokk
    • Egyidejű betegségek, amelyek megnyújthatják a QT-időt, például autonóm neuropátia (diabétesz vagy Parkinson-kór okozta), HIV, cirrhosis, kontrollálatlan hypothyreosis vagy szívelégtelenség
    • Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek), amelyekről ismert, hogy növelik a QT-intervallumot
24. Ismert epehólyag- vagy epeutak betegség, akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás