Pasiréotide, évérolimus et radioembolisation interne sélective pour les métastases hépatiques non résécables

Critère d'intégration:

1. Tumeurs neuroendocrines confirmées de grade faible à intermédiaire avec métastases hépatiques non résécables
2. Les patients doivent présenter des signes de progression de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) malgré un traitement optimal par octréotide (octréotide à libération prolongée [LAR] 30 mg tous les mois)
3. Les traitements antérieurs autorisés comprennent : la chirurgie, les thérapies systémiques antérieures (≤ 2 lignes de chimiothérapie antérieures) ou la radiothérapie
4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
5. Pour les patients de l'étude de phase Ib, la tumeur neuroendocrine doit impliquer les deux lobes du foie
6. Minimum de quatre semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure, l'achèvement de la radiothérapie ou l'achèvement de tous les traitements anticancéreux systémiques antérieurs (rétablissement adéquat des toxicités aiguës de tout traitement antérieur)
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

8. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme le montre :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 x 10^9/L
   • Plaquettes supérieures ou égales à 100 x 10^9/L
   • Hb supérieure à 9 g/dL

9. Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :

   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5x LSN (≤ 3x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
10. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 (l'anticoagulation est autorisée si l'INR cible ≤ 1,5 à une dose stable de warfarine)
11. Les patients recevant de l'héparine de bas poids moléculaire (LMW) à dose thérapeutique stable pendant plus de 2 semaines ou avec un taux de facteur Xa < 1,1 U/mL peuvent être inclus si l'héparine LMW peut être arrêtée en toute sécurité au moins 24 heures avant les procédures vasculaires invasives (angiographie et administration SIR-sphère)
12. Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
13. Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant l'administration du premier traitement à l'étude. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être informés de l'importance d'utiliser des mesures de contrôle des naissances efficaces au cours de l'étude.
15. Un consentement éclairé signé pour participer à l'étude doit être obtenu des patients après qu'ils ont été pleinement informés de la nature et des risques potentiels par l'investigateur (ou son délégué) à l'aide d'informations écrites.

Critère d'exclusion:

1. Preuve d'ascite, de cirrhose, d'hypertension portale ou de thrombose de la veine porte
2. Radiothérapie préalable de la partie supérieure de l'abdomen
3. Contre-indications à l'angiographie
4. Patients présentant un remplacement tumoral étendu du foie défini comme un volume tumoral > 50 % du foie
5. Shunt pulmonaire ≥ 20%
6. Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes
7. Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
8. Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude. Tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus. Des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
9. Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour les métastases cérébrales ou leptoméningées
10. Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité

11. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
    • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
    • Fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou de la saturation en 02 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
    • Diabète non contrôlé tel que défini par une hémoglobine A1C (HbA1c) > 7 % malgré le traitement.
    • Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées
    • Maladie du foie telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C)
12. Antécédents de maladie du foie telle que cirrhose ou hépatite chronique active. Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HepBSAg) ou présence d'anticorps de l'hépatite C. Antécédents ou abus actuel d'alcool au cours des 12 derniers mois
13. Patients présentant une infection active ou suspectée aiguë ou chronique non contrôlée ou ayant des antécédents d'immunodépression, y compris un résultat de test VIH positif (ELISA et Western blot)
14. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
15. Patients avec une diathèse hémorragique active
16. Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Une contraception adéquate doit être utilisée tout au long de l'essai et pendant 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, par les deux sexes. (Les femmes en âge de procréer [WOCBP] doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant l'administration de pasiréotide et d'évérolimus) Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude.
17. Patient de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement
18. Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) (par exemple, sirolimus, temsirolimus, évérolimus).
19. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (par exemple, sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients
20. Hypersensibilité connue aux analogues de la somatostatine ou à tout composant des formulations de pasiréotide ou d'octréotide LAR
21. Antécédents de non-observance des régimes médicaux
22. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole

23. Les critères d'exclusion liés au QT comprennent :

    • Formule de correction de QT Fridericia (QTcF) au dépistage > 450 msec
    • Antécédents de syncope ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique
    • Arythmies cardiaques soutenues ou cliniquement significatives
    • Facteurs de risque de torsades de pointes tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, l'insuffisance cardiaque, la bradycardie cliniquement significative/symptomatique ou le bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade
    • Maladie(s) concomitante(s) pouvant prolonger l'intervalle QT comme la neuropathie autonome (causée par le diabète ou la maladie de Parkinson), le VIH, la cirrhose, l'hypothyroïdie non contrôlée ou l'insuffisance cardiaque
    • Médicaments concomitants connus pour augmenter l'intervalle QT
24. Maladie connue de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, pancréatite aiguë ou chronique