Pasireotid, Everolimus og selektiv intern radioemboliseringsterapi for ikke-operable levermetastaser

Inklusionskriterier:

1. Bekræftede lav- til middelgradige neuroendokrine tumorer med ikke-operable levermetastaser
2. Patienter skal have bevis for sygdomsprogression ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) på trods af optimal octreotidbehandling (oktreotid langtidsvirkende frigivelse [LAR] 30 mg hver måned)
3. Tidligere tilladt behandling omfatter: kirurgi, tidligere systemiske terapier (≤ 2 tidligere kemoterapilinjer) eller strålebehandling
4. Patienter skal have målbar sygdom efter RECIST 1.1-kriterier
5. For patienterne i fase Ib-studiet skal neuroendokrin tumor involvere begge leverlapper
6. Minimum fire uger siden enhver større operation, afslutning af stråling eller afslutning af al tidligere systemisk anticancerbehandling (tilstrækkeligt genoprettet fra de akutte toksiciteter af enhver tidligere behandling)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,5 x 10^9/L
   • Blodplader større end eller lig med 100 x 10^9/L
   • Hb større end 9 g/dL

9. Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN (≤ 3x ULN hos patienter med levermetastaser)
10. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 (antikoagulation er tilladt, hvis mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dosis warfarin)
11. Patient, der får lavmolekylært heparin (LMW) i en stabil terapeutisk dosis i mere end 2 uger eller med faktor Xa-niveau < 1,1 U/mL, kan tilmeldes, hvis LMW-heparin sikkert kan seponeres mindst 24 timer før invasive vaskulære procedurer (angiografi og SIR-sfære administration)
12. Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
13. Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN. BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter administrationen af ​​den første undersøgelsesbehandling. Kvinder må ikke ammende. Både mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal informeres om vigtigheden af ​​at bruge effektive præventionsforanstaltninger i løbet af undersøgelsen.
15. Underskrevet informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen skal indhentes fra patienter, efter at de er blevet fuldt informeret om arten og potentielle risici af investigator (eller hans/hendes udpegede) ved hjælp af skriftlig information.

Ekskluderingskriterier:

1. Tegn på ascites, cirrhose, portal hypertension eller portal venetrombose
2. Forudgående stråling til den øvre del af maven
3. Kontraindikationer til angiografi
4. Patienter med omfattende tumorerstatning af leveren defineret som tumorvolumen > 50 % af leveren
5. Lungeshunt ≥ 20 %
6. Forudgående behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for de foregående 4 uger
7. Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel. Aktuelle eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
8. Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i løbet af undersøgelsesperioden. Tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, bacillus Calmette-Guerin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
9. Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser
10. Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden

11. Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

    • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association klasse III eller IV
    • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af undersøgelseslægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
    • Svært svækket lungefunktion som defineret som spirometri og diffusionskapacitet af lunge for kulilte (DLCO), der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller 02 mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft
    • Ukontrolleret diabetes som defineret ved hæmoglobin A1C (HbA1c) > 7 % trods behandling.
    • Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner
    • Leversygdom såsom skrumpelever eller alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C)
12. Anamnese med leversygdomme såsom skrumpelever eller kronisk aktiv hepatitis. Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HepBSAg) eller tilstedeværelse af hepatitis C antistof. Historie om eller aktuelt alkoholmisbrug/misbrug inden for de seneste 12 måneder
13. Patienter med tilstedeværelse af aktiv eller mistænkt akut eller kronisk ukontrolleret infektion eller med en historie med immunkompromittering, inklusive et positivt HIV-testresultat (ELISA og Western blot)
14. Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​everolimus væsentligt (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
15. Patienter med en aktiv, blødende diatese
16. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Tilstrækkelig prævention skal anvendes af begge køn under hele forsøget og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. (Kvinder i den fødedygtige alder [WOCBP] skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før administration af pasireotid og everolimus) Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive til dette studie.
17. Mandlig patient, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villig til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter afslutningen af ​​behandlingen
18. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med et pattedyrsmål af rapamycin (mTOR) hæmmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
19. Patienter med kendt overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer
20. Kendt overfølsomhed over for somatostatinanaloger eller enhver komponent i pasireotid- eller octreotid-LAR-formuleringerne
21. Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer
22. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen

23. QT-relaterede ekskluderingskriterier omfatter:

    • QT Fridericias korrektionsformel (QTcF) ved screening > 450 msek.
    • Historie med synkope eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død
    • Vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier
    • Risikofaktorer for Torsades de Pointes såsom hypokaliæmi, hypomagnesæmi, hjertesvigt, klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi eller højgradig atrioventrikulær (AV) blokering
    • Samtidige sygdomme, der kan forlænge QT såsom autonom neuropati (forårsaget af diabetes eller Parkinsons sygdom), HIV, skrumpelever, ukontrolleret hypothyroidisme eller hjertesvigt
    • Samtidig medicin(er), der vides at øge QT-intervallet
24. Kendt galdeblære eller galdevejssygdom, akut eller kronisk pancreatitis