帕瑞肽、依维莫司和选择性内放射栓塞治疗不可切除肝转移瘤

纳入标准：

1. 确诊的低度至中度神经内分泌肿瘤伴不可切除的肝转移
2. 尽管进行了最佳奥曲肽治疗（奥曲肽长效释放 [LAR] 每月 30 毫克），但患者必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 有疾病进展的证据
3. 允许的既往治疗包括：手术、既往全身治疗（≤ 2 线既往化疗）或放疗
4. 根据 RECIST 1.1 标准，患者必须患有可测量的疾病
5. 对于Ib期研究的患者，神经内分泌肿瘤必须累及两个肝叶
6. 自任何大手术、完成放疗或完成所有先前的全身抗癌治疗后至少四个星期（从任何先前治疗的急性毒性中充分恢复）
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2

8. 足够的骨髓功能如下所示：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.5 x 10^9/L
   • 血小板大于或等于 100 x 10^9/L
   • Hb 大于 9 g/dL

9. 足够的肝功能如下所示：

   • 血清胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5x ULN（肝转移患者≤ 3x ULN）
10. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5（如果在稳定剂量的华法林下目标 INR ≤ 1.5，则允许抗凝）
11. 如果在侵入性血管操作（血管造影和SIR-sphere 管理）
12. 足够的肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN
13. 空腹血清胆固醇 ≤ 300 mg/dL 或 ≤ 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 ≤ 2.5 x ULN。 注：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才能包括患者。
14. 有生育能力的女性必须在接受首次研究治疗后 14 天内进行血清妊娠试验阴性。 女性不得哺乳。 必须告知有生育能力的男性和女性在研究过程中使用有效避孕措施的重要性。
15. 在研究者（或其指定人员）借助书面信息充分告知患者的性质和潜在风险后，必须从患者那里获得参与研究的签署知情同意书。

排除标准：

1. 腹水、肝硬化、门静脉高压症或门静脉血栓形成的证据
2. 先前对上腹部的辐射
3. 血管造影禁忌症
4. 肝脏广泛肿瘤替代的患者定义为肿瘤体积 > 50% 的肝脏
5. 肺分流≥20%
6. 之前 4 周内使用过任何研究药物的既往治疗
7. 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期全身治疗的患者。 允许局部或吸入皮质类固醇。
8. 患者不应在进入研究后一周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种。 在依维莫司治疗期间，应避免与已接种减毒活疫苗的人密切接触。 活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗 (BCG)、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗。
9. 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者
10. 在过去 3 年内患过其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外

11. 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

    • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭
    • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后 6 个月内的心肌梗塞、严重的不受控制的心律失常或任何其他有临床意义的心脏病
    • 肺功能严重受损，定义为肺活量测定和肺一氧化碳弥散量 (DLCO) 为正常预测值的 50% 和/或 02 饱和度为 88% 或更低的静息室内空气
    • 不受控制的糖尿病定义为血红蛋白 A1C (HbA1c) > 7% 尽管治疗。
    • 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染
    • 肝病，如肝硬化或严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）
12. 肝病史，如肝硬化或慢性活动性肝炎。 存在乙型肝炎表面抗原 (HepBSAg) 或存在丙型肝炎抗体。 过去 12 个月内有酒精滥用/滥用的历史或当前酒精滥用
13. 存在活动性或疑似急性或慢性不受控制的感染或有免疫功能低下病史的患者，包括 HIV 检测结果阳性（ELISA 和蛋白质印迹）
14. 可能显着改变依维莫司吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
15. 具有活跃、出血素质的患者
16. 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人。 在整个试验过程中以及研究药物最后一次给药后的 8 周内，两性都必须采取适当的避孕措施。 （有生育能力的女性 [WOCBP] 在服用帕瑞肽和依维莫司前 14 天内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性）口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对这项研究。
17. 性伴侣为 WOCBP 的男性患者在研究期间和治疗结束后的 8 周内不愿意使用充分的避孕措施
18. 既往接受过哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂（例如西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）治疗的患者。
19. 已知对依维莫司或其他雷帕霉素（例如西罗莫司、替西罗莫司）或其赋形剂过敏的患者
20. 已知对生长抑素类似物或帕瑞肽或奥曲肽 LAR 制剂的任何成分过敏
21. 不遵守医疗方案的历史
22. 不愿或不能遵守方案的患者

23. QT 相关排除标准包括：

    • 筛选时的 QT Fridericia 校正公式 (QTcF) > 450 毫秒
    • 晕厥史或特发性猝死家族史
    • 持续或有临床意义的心律失常
    • 尖端扭转型室性心动过速的危险因素，例如低钾血症、低镁血症、心力衰竭、有临床意义/有症状的心动过缓或高级房室 (AV) 传导阻滞
    • 可能延长 QT 的伴随疾病，例如自主神经病变（由糖尿病或帕金森病引起）、HIV、肝硬化、不受控制的甲状腺功能减退症或心力衰竭
    • 已知会增加 QT 间期的伴随药物
24. 已知的胆囊或胆管疾病、急性或慢性胰腺炎