Pasireotid, everolimus a selektivní interní radioembolizační léčba neresekovatelných jaterních metastáz

Kritéria pro zařazení:

1. Potvrzené neuroendokrinní tumory nízkého až středního stupně s neresekovatelnými jaterními metastázami
2. Pacienti musí mít důkaz o progresi onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) navzdory optimální léčbě oktreotidem (dlouho působící uvolňování oktreotidu [LAR] 30 mg každý měsíc)
3. Předchozí povolená léčba zahrnuje: chirurgický zákrok, předchozí systémové terapie (≤ 2 předchozí řady chemoterapie) nebo radiační terapii
4. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1
5. U pacientů ve studii fáze Ib musí neuroendokrinní nádor zahrnovat oba jaterní laloky
6. Minimálně čtyři týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku, dokončení ozařování nebo dokončení veškeré předchozí systémové protinádorové terapie (přiměřeně zotavené z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie)
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

8. Přiměřená funkce kostní dřeně, jak ukazuje:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,5 x 10^9/l
   • Krevní destičky větší nebo rovné 100 x 10^9/l
   • Hb vyšší než 9 g/dl

9. Přiměřená funkce jater, jak ukazuje:

   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5x ULN (≤ 3x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 (antikoagulace je povolena, pokud cílové INR ≤ 1,5 na stabilní dávce warfarinu)
11. Pacient, který dostává nízkomolekulární (LMW) heparin ve stabilní terapeutické dávce po dobu delší než 2 týdny nebo s hladinou faktoru Xa < 1,1 U/ml, může být zařazen, pokud lze LMW heparin bezpečně vysadit alespoň 24 hodin před invazivními cévními výkony (angiografie a Správa sféry SIR)
12. Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
13. Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.
14. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od podání první studijní léčby. Ženy nesmí kojit. Muži i ženy ve fertilním věku musí být informováni o důležitosti používání účinných antikoncepčních opatření v průběhu studie.
15. Podepsaný informovaný souhlas s účastí ve studii musí být získán od pacientů poté, co byli zkoušejícím (nebo jím pověřeným pracovníkem) plně informováni o povaze a potenciálních rizicích pomocí písemných informací.

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz ascitu, cirhózy, portální hypertenze nebo trombózy portální žíly
2. Před ozářením horní části břicha
3. Kontraindikace angiografie
4. Pacienti s rozsáhlou náhradou jater tumorem definovanou jako objem tumoru > 50 % jater
5. Plicní zkrat ≥ 20 %
6. Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů
7. Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
8. Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie. Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, bacil Calmette-Guerin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
9. Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
10. Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže

11. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

    • Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
    • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
    • Vážně narušená funkce plic, jak je definována jako spirometrie a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO), která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně
    • Nekontrolovaný diabetes definovaný hemoglobinem A1C (HbA1c) > 7 % navzdory terapii.
    • Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce
    • Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C)
12. Anamnéza onemocnění jater, jako je cirhóza nebo chronická aktivní hepatitida. Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HepBSAg) nebo přítomnost protilátky proti hepatitidě C. Anamnéza nebo současné zneužívání/zneužívání alkoholu za posledních 12 měsíců
13. Pacienti s přítomností aktivní nebo suspektní akutní nebo chronické nekontrolované infekce nebo s imunokompromitovanou anamnézou, včetně pozitivního výsledku testu HIV (ELISA a Western blot)
14. Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
15. Pacienti s aktivní krvácející diatézou
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Během studie a 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku musí být u obou pohlaví používána odpovídající antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku [WOCBP] musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 14 dnů před podáním pasireotidu a everolimu) Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto se nepovažují za účinné tato studie.
17. Mužský pacient, jehož sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
18. Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem savčího cíle rapamycinu (mTOR) (např. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
19. Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus nebo jiné rapamyciny (např. sirolimus, temsirolimus) nebo na jejich pomocné látky
20. Známá přecitlivělost na analogy somatostatinu nebo jakoukoli složku přípravků pasireotidu nebo oktreotidu LAR
21. Historie nedodržování lékařských režimů
22. Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol

23. Kritéria vyloučení související s QT zahrnují:

    • QT Fridericia's Correction Formula (QTcF) při screeningu > 450 ms
    • Synkopa v anamnéze nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti
    • Trvalé nebo klinicky významné srdeční arytmie
    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointes, jako je hypokalémie, hypomagnezémie, srdeční selhání, klinicky významná/symptomatická bradykardie nebo atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně
    • Souběžná onemocnění, která by mohla prodloužit QT, jako je autonomní neuropatie (způsobená cukrovkou nebo Parkinsonovou chorobou), HIV, cirhóza, nekontrolovaná hypotyreóza nebo srdeční selhání
    • Souběžně podávané léky (léky), o kterých je známo, že prodlužují QT interval
24. Známé onemocnění žlučníku nebo žlučovodů, akutní nebo chronická pankreatitida