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Sfida del rinofaringe con Neisseria Lactamica che esprime la proteina meningococcica Neisseria Adhesin A (NadA) (NadA-Lac4)

26 febbraio 2020 aggiornato da: University of Southampton

Questo studio fa parte di un programma di ricerca che mira a migliorare i modi di proteggere le persone da malattie gravi come la meningite e la sepsi causate da un batterio chiamato Neisseria meningitidis (N. meningitidis), utilizzando un batterio strettamente correlato ma innocuo chiamato Neisseria lactamica (N. lattamico). Gli investigatori hanno precedentemente somministrato gocce nasali contenenti N. lactamica a oltre 350 volontari - questo è noto come inoculazione. In questi studi i ricercatori hanno dimostrato che possono causare la colonizzazione di molti volontari inoculati (35-60%) con N. lactamica. La colonizzazione è quando i batteri sopravvivono su o in una persona senza causare alcuna malattia o malattia. N. lactamica colonizza specificamente il naso e la gola. I ricercatori hanno anche dimostrato che la colonizzazione con N. lactamica provoca una risposta immunitaria (anticorpo).

In questo studio i ricercatori utilizzeranno una versione geneticamente modificata di N. lactamica che contiene un singolo gene di N. meningitides. Si prevede che la presenza di questo gene cambierà il numero di persone che vengono colonizzate e per quanto tempo le persone rimangono colonizzate, oltre a farle produrre una risposta immunitaria a N. meningitides.

Lo scopo di questo studio è dimostrare che l'inoculazione con questa N. lactamica modificata non provoca alcun sintomo o malattia e analizzare la risposta immunitaria prodotta in volontari sani.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La proteina NadA è uno dei 4 componenti fortemente immunogenici del vaccino 4CMenB contro la malattia da meningococco di sierogruppo B (Bexsero) ed è stato dimostrato che è immunogena in termini di generazione di anticorpi battericidi sierici contro i ceppi di N. meningitides che esprimono l'affine NadA. Inoltre, gli studenti universitari vaccinati con Bexsero mostrano un'acquisizione moderatamente ridotta del trasporto nasofaringeo di N. meningitidis nel corso di 12 mesi dopo la vaccinazione. Questi studi implicano che l'espressione di NadA da parte di N. meningitidis può indurre immunità sistemica e mucosale a NadA durante il trasporto e che l'immunità diretta contro NadA può proteggere dalla colonizzazione da parte di N. meningitidis. Una maggiore comprensione dei meccanismi immunitari della mucosa di protezione contro i patogeni è essenziale per la progettazione di vaccini più efficaci e duraturi in futuro. Quindi il modo diretto per farlo sarebbe la sfida umana sperimentale con N. meningitidis, ma questo comporta un potenziale pericolo. Poiché la sfida umana N. lactamica ha dimostrato di essere sicura, una tecnica alternativa per studiare l'immunità della mucosa agli antigeni meningococcici come NadA utilizzerà organismi geneticamente modificati (OGM) come quello qui descritto. In questo studio verranno utilizzati due ceppi di N. lactamica geneticamente modificata, entrambi derivati ​​da un ceppo mutante carente di beta-D-galattosidasi (lacZ) di N. lactamica Y92-1009 (△lacZ). Questo mutante può essere differenziato dai batteri di tipo selvatico se cresciuto sul substrato cromogenico, X-gal. Entrambi i ceppi geneticamente modificati (GM) hanno dimostrato di rimanere acutamente suscettibili all'uccisione da parte del siero umano normale e mantengono la sensibilità agli antibiotici di prima linea usati clinicamente per trattare la malattia meningococcica (rifampicina, ciprofloxacina e ceftriaxone). L'efficacia della ciprofloxacina per eliminare il trasporto di N. lactamica è probabilmente simile a quella per N. meningitidis, poiché l'organismo è estremamente sensibile a questo antibiotico. La ciprofloxacina è risultata efficace nell'eliminare il trasporto di N. lactamica entro 24 ore nel 100% di 4 individui colonizzati sperimentalmente in uno studio di provocazione umana in corso con N. lactamica wild type (dati non pubblicati).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

35

Fase

  • Prima fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Southampton, Regno Unito
        • NIHR Southampton Clinical Research Facility

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 14 anni a 41 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

Il volontario sfidante deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idoneo allo studio:

  • Adulti sani di età compresa tra 18 e 45 anni inclusi il giorno dell'iscrizione
  • Piena padronanza della lingua inglese
  • In grado e disposto (secondo l'opinione dello sperimentatore) a soddisfare tutti i requisiti dello studio
  • Fornire il consenso informato scritto per partecipare alla sperimentazione
  • Fornire un accordo scritto per rispettare le linee guida sul controllo delle infezioni, incluso l'accordo di astenersi da contatti intimi con qualsiasi individuo diverso da un contatto dichiarato e consentito in camera da letto durante il periodo di studio
  • Fornire il consenso scritto per consentire al team dello studio di discutere la storia medica del volontario con il Medico generico
  • Consenso volontario del contatto informato scritto fornito da qualsiasi contatto in camera da letto
  • Accordo per essere ammesso al Southampton NIHR-CRF per 4,5 giorni dopo l'inoculazione
  • Solo per le donne, disponibilità a praticare una contraccezione efficace continua (vedi sotto) durante lo studio e un test di gravidanza negativo nei giorni dello screening e dell'inoculazione
  • In grado di rispondere correttamente a tutte le domande nei questionari di pre-consenso e controllo delle infezioni
  • Accordo per assumere la terapia di eradicazione antibiotica secondo il protocollo di studio
  • Registrazione TOPS completata e nessun conflitto riscontrato

Criteri di esclusione:

Il volontario della sfida non può partecipare allo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

  • Attuali fumatori attivi definiti come coloro che hanno fumato una sigaretta o un sigaro nelle ultime quattro settimane
  • N. lactamica o N. meningitidis rilevata su tampone faringeo o lavaggio nasale prelevati allo screening o alla visita pre-challenge
  • Individui che hanno un'infezione in corso al momento dell'inoculazione
  • Individui che sono stati coinvolti in altri studi clinici che comportano la ricezione di un prodotto sperimentale nelle ultime 12 settimane o se è previsto l'uso di un prodotto sperimentale durante il periodo di studio
  • Individui che sono stati precedentemente coinvolti in studi clinici sui vaccini meningococcici o test sperimentali con N. lactamica
  • Individui che hanno ricevuto una o più dosi del vaccino contro il meningococco B Bexsero
  • Uso di antibiotici sistemici entro il periodo di 30 giorni prima della provocazione
  • Qualsiasi stato immunosoppressivo o immunodeficiente confermato o sospetto, inclusa l'infezione da HIV; malignità, asplenia; infezioni ricorrenti e gravi e farmaci immunosoppressori cronici (più di 14 giorni) negli ultimi 6 mesi (sono consentiti steroidi topici)
  • Uso di immunoglobuline o prodotti sanguigni entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
  • Anamnesi di malattia allergica o reazioni che possono essere esacerbate da qualsiasi componente dell'inoculo
  • Controindicazioni all'uso di ciprofloxacina, in particolare una storia di epilessia, intervallo QT prolungato, ipersensibilità ai chinoloni o una storia di disturbi ai tendini correlati all'uso di chinoloni
  • Controindicazioni all'uso di ceftriaxone, in particolare ipersensibilità a qualsiasi cefalosporina
  • Qualsiasi reperto anomalo clinicamente significativo all'esame clinico o alle indagini di screening. In caso di risultati anormali del test, verranno richiesti test di conferma ripetuti.
  • Qualsiasi altra malattia, disturbo o riscontro significativo che possa aumentare significativamente il rischio per il volontario a causa della partecipazione allo studio, influenzare la capacità del volontario di partecipare allo studio o compromettere l'interpretazione dei dati dello studio, ad esempio un recente intervento chirurgico al rinofaringe
  • Contatto professionale, familiare o intimo con persone immunodepresse, in particolare infezione da HIV con conta di CD4
  • Contatto professionale o domestico con bambini sotto i 5 anni o un bambino più grande con tendenza a dormire insieme al volontario
  • Gravidanza, allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio
  • Incapacità del team dello studio di contattare il medico di famiglia del volontario per confermare la storia medica e la sicurezza per partecipare

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Prevenzione
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Sfida volontario - 4BN1

I volontari potranno scegliere quale versione del GM N. lactamica vorrebbero ricevere (4BN1 o 4YB2).

Il Day 0 Challenge ai volontari verrà chiesto di sdraiarsi sulla schiena, 0,5 ml di liquido contenente una quantità attentamente misurata di 4BN1 verranno gocciolati lentamente in ciascuna narice. Il volontario sarà in grado di respirare attraverso la bocca durante la procedura. Ai volontari verrà chiesto di rimanere sdraiati per 15 minuti. Questo verrà eseguito solo una volta.

I volontari saranno quindi ammessi al NIHR Southampton CRF per 5 giorni. Ai volontari della sfida verrà quindi chiesto di tornare per le visite di follow-up nei giorni 7, 10, 14, 28, 56, 90 e 92.

Una singola dose di un antibiotico (ciprofloxacina) verrà somministrata il giorno 90 indipendentemente dalla colonizzazione con N. lactamica 4BN1 modificata.
Biologico: N. lattamica
N. lactamica geneticamente modificata
Nessun intervento: Contatta Volontario
I volontari di contatto sono quei volontari il cui partner/coniuge è un volontario Challenge. Gli investigatori monitoreranno i volontari di contatto per raccogliere informazioni sulla trasmissione. Una singola dose di un antibiotico (ciprofloxacina) verrà somministrata il giorno 90 indipendentemente dalla colonizzazione con N. lactamica modificata.
Sperimentale: Sfida volontaria - 4YB2

I volontari potranno scegliere quale versione del GM N. lactamica vorrebbero ricevere (4BN1 o 4YB2).

Il Day 0 Challenge ai volontari verrà chiesto di sdraiarsi sulla schiena, 0,5 ml di liquido contenente una quantità attentamente misurata di 4YB2 verranno gocciolati lentamente in ciascuna narice. Il volontario sarà in grado di respirare attraverso la bocca durante la procedura. Ai volontari verrà chiesto di rimanere sdraiati per 15 minuti. Questo verrà eseguito solo una volta.

I volontari saranno quindi ammessi al NIHR Southampton CRF per 5 giorni. Ai volontari della sfida verrà quindi chiesto di tornare per le visite di follow-up nei giorni 7, 10, 14, 28, 56, 90 e 92.

Una singola dose di un antibiotico (ciprofloxacina) verrà somministrata il giorno 90 indipendentemente dalla colonizzazione con N. lactamica 4YB2 modificata
Biologico: N. lattamica
N. lactamica geneticamente modificata

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Stabilire l'effetto dell'inoculazione nasale di volontari sani con un ceppo geneticamente modificato di Neisseria lactamica che esprime NadA misurando la frequenza respiratoria.
Lasso di tempo: Fino alla visita del volontario Giorno 4
I volontari sono ammessi al NIHR Southampton CRF e osservati da vicino da membri medici addestrati per qualsiasi potenziale effetto. La frequenza respiratoria (respiri al minuto) sarà misurata e confrontata con le misurazioni di base. Un consistente aumento della frequenza respiratoria potrebbe indicare problemi di salute e potenziali malattie. Un medico dello studio esaminerà ciascun partecipante due volte al giorno per tutta la durata della degenza ospedaliera.
Fino alla visita del volontario Giorno 4
Stabilire l'effetto dell'inoculazione nasale di volontari sani con un ceppo geneticamente modificato di Neisseria lactamica che esprime NadA misurando la temperatura corporea.
Lasso di tempo: Fino alla visita del volontario Giorno 4
I volontari sono ammessi al NIHR Southampton CRF e osservati da vicino da membri medici addestrati per qualsiasi potenziale effetto. La temperatura corporea (gradi Celsius) sarà misurata e confrontata con le misurazioni di base. Un costante aumento della temperatura corporea potrebbe indicare problemi di salute e potenziali malattie. Un medico dello studio esaminerà ciascun partecipante due volte al giorno per tutta la durata della degenza ospedaliera.
Fino alla visita del volontario Giorno 4
Stabilire l'effetto dell'inoculazione nasale di volontari sani con un ceppo geneticamente modificato di Neisseria lactamica che esprime NadA misurando la frequenza cardiaca.
Lasso di tempo: Fino alla visita del volontario Giorno 4
I volontari sono ammessi al NIHR Southampton CRF e osservati da vicino da membri medici addestrati per qualsiasi potenziale effetto. La frequenza cardiaca (battiti al minuto) verrà misurata e confrontata con le misurazioni di base. Un aumento della frequenza cardiaca potrebbe indicare problemi di salute e potenziali malattie. Un medico dello studio esaminerà ciascun partecipante due volte al giorno per tutta la durata della degenza ospedaliera.
Fino alla visita del volontario Giorno 4
Stabilire l'effetto dell'inoculazione nasale di volontari sani con un ceppo geneticamente modificato di Neisseria lactamica che esprime NadA misurando la pressione sanguigna.
Lasso di tempo: Fino alla visita del volontario Giorno 4
I volontari sono ammessi al NIHR Southampton CRF e osservati da vicino da membri medici addestrati per qualsiasi potenziale effetto. Verrà misurata la pressione sanguigna (mmHg) e confrontata con le misurazioni basali. Un aumento della pressione sanguigna potrebbe indicare problemi di salute e potenziali malattie. Un medico dello studio esaminerà ciascun partecipante due volte al giorno per tutta la durata della degenza ospedaliera.
Fino alla visita del volontario Giorno 4

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Per misurare l'immunità specifica NadA in volontari sani dopo inoculazione nasale con Neisseria lactamica che esprime NadA
Lasso di tempo: Fino alla visita del volontario Giorno 92
La colonizzazione da parte di Neisseria lactamica ha precedentemente dimostrato di suscitare una risposta anticorpale della mucosa. Verranno raccolti campioni di saliva da volontari e verranno misurati i livelli di anticorpi (µg/mL) specifici per NadA prima e dopo l'inoculazione per confermare se c'è un aumento. Si ipotizza che quei volontari colonizzati con successo mostrino un aumento della produzione di anticorpi.
Fino alla visita del volontario Giorno 92

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Southampton

Collaboratori

University Hospital Southampton NHS Foundation Trust

Investigatori

  • Investigatore principale: Robert C Read, University of Southampton

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

18 ottobre 2018

Completamento primario (Effettivo)

1 settembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

1 settembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

3 agosto 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

9 agosto 2018

Primo Inserito (Effettivo)

14 agosto 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

27 febbraio 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

26 febbraio 2020

Ultimo verificato

1 febbraio 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NadA-Lac4

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

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Indeciso

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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