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Herausforderung des Nasopharynx mit Neisseria Lactamica, die das Meningokokken-Protein Neisseria Adhesin A (NadA) exprimiert (NadA-Lac4)

26. Februar 2020 aktualisiert von: University of Southampton

Diese Studie ist Teil eines Forschungsprogramms, das darauf abzielt, Möglichkeiten zum Schutz von Menschen vor schweren Krankheiten wie Meningitis und Sepsis zu verbessern, die durch ein Bakterium namens Neisseria meningitidis (N. meningitidis) mit einem nahe verwandten, aber harmlosen Bakterium namens Neisseria lactamica (N. Laktamika). Forscher haben zuvor über 350 Freiwilligen Nasentropfen mit N. lactamica verabreicht – dies wird als Impfung bezeichnet. In diesen Studien haben die Forscher gezeigt, dass sie bei vielen geimpften Freiwilligen (35–60 %) eine Kolonisierung mit N. lactamica verursachen können. Kolonisierung ist, wenn Bakterien auf oder in einer Person überleben, ohne eine Krankheit oder ein Leiden zu verursachen. N. lactamica besiedelt speziell Nase und Rachen. Forscher haben auch gezeigt, dass die Kolonisierung mit N. lactamica zu einer Immunantwort (Antikörperantwort) führt.

In dieser Studie verwenden die Forscher eine genetisch veränderte Version von N. lactamica, die ein einzelnes Gen von N. meningitides enthält. Es wird erwartet, dass das Vorhandensein dieses Gens die Anzahl der Menschen, die kolonisiert werden, und die Dauer, für die Menschen kolonisiert bleiben, verändern und sie dazu veranlassen wird, eine Immunantwort auf N. meningitides hervorzurufen.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, zu beweisen, dass die Impfung mit diesem modifizierten N. lactamica keine Symptome oder Krankheit verursacht, und die bei gesunden Freiwilligen hervorgerufene Immunantwort zu analysieren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das NadA-Protein ist eine der 4 stark immunogenen Komponenten des 4CMenB-Impfstoffs gegen die Meningokokken-Erkrankung der Serogruppe B (Bexsero) und hat sich hinsichtlich der Bildung von bakteriziden Antikörpern im Serum gegen N. meningitides-Stämme, die das verwandte NadA exprimieren, als immunogen erwiesen. Darüber hinaus weisen mit Bexsero geimpfte Universitätsstudenten im Laufe von 12 Monaten nach der Impfung eine mäßig verringerte Aneignung von N. meningitidis im Nasenrachenraum auf. Diese Studien implizieren, dass die NadA-Expression durch N. meningitidis während des Transports eine systemische und mukosale Immunität gegen NadA induzieren kann und dass eine gegen NadA gerichtete Immunität vor einer Kolonisierung durch N. meningitidis schützen kann. Ein besseres Verständnis der mukosalen Immunmechanismen zum Schutz gegen Pathobionten ist für die Entwicklung wirksamerer und langlebigerer Impfstoffe in der Zukunft unerlässlich. Dann wäre ein direkter Weg, dies zu tun, eine experimentelle menschliche Herausforderung mit N. meningitidis, aber dies birgt potenzielle Gefahren. Da sich die N. lactamica-Provokation beim Menschen als sicher erwiesen hat, wird eine alternative Technik zur Untersuchung der Schleimhautimmunität gegen Meningokokken-Antigene wie NadA genetisch veränderte Organismen (GMOs) wie die hier beschriebene verwenden. In dieser Studie werden zwei genetisch veränderte N. lactamica-Stämme verwendet, die beide von einem beta-D-Galactosidase (lacZ)-defizienten Mutantenstamm von N. lactamica Y92-1009 (△lacZ) stammen. Diese Mutante kann von Wildtyp-Bakterien unterschieden werden, wenn sie auf dem chromogenen Substrat X-gal gezüchtet wird. Beide genetisch veränderten (GM) Stämme haben gezeigt, dass sie akut anfällig für die Abtötung durch normales Humanserum bleiben und weiterhin empfindlich gegenüber den Front-Line-Antibiotika sind, die klinisch zur Behandlung von Meningokokken-Erkrankungen verwendet werden (Rifampicin, Ciprofloxacin und Ceftriaxon). Die Wirksamkeit von Ciprofloxacin zur Beseitigung von N. lactamica-Trägern ist wahrscheinlich ähnlich wie bei N. meningitidis, da der Organismus extrem empfindlich auf dieses Antibiotikum reagiert. Ciprofloxacin war bei der Beseitigung von N. lactamica-Trägern innerhalb von 24 Stunden bei 100 % von 4 Personen wirksam, die in einer laufenden Human-Challenge-Studie experimentell mit Wildtyp-N. lactamica kolonisiert wurden (unveröffentlichte Daten).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

35

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 43 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Der Challenge-Freiwillige muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen:

  • Gesunde Erwachsene im Alter von 18 bis einschließlich 45 Jahren am Tag der Einschreibung
  • Vollkommen bewandert in der englischen Sprache
  • In der Lage und bereit (nach Meinung des Prüfers), alle Studienanforderungen zu erfüllen
  • Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie ab
  • Geben Sie eine schriftliche Zustimmung zur Einhaltung der Richtlinien zur Infektionskontrolle, einschließlich der Zustimmung, während des Studienzeitraums auf intimen Kontakt mit anderen Personen als einem erklärten und zugestimmten Schlafzimmerkontakt zu verzichten
  • Geben Sie eine schriftliche Zustimmung, damit das Studienteam die Krankengeschichte des Freiwilligen mit dem Hausarzt besprechen kann
  • Schriftliche, informierte freiwillige Einwilligung des Kontakts, die von jedem Schlafzimmerkontakt bereitgestellt wird
  • Zustimmung zur Aufnahme in Southampton NIHR-CRF für 4,5 Tage nach der Impfung
  • Nur für Frauen, Bereitschaft, während der Studie eine kontinuierliche wirksame Empfängnisverhütung (siehe unten) zu praktizieren, und ein negativer Schwangerschaftstest an den Tagen des Screenings und der Impfung
  • Kann alle Fragen in den Fragebögen zur Vorabzustimmung und zur Infektionskontrolle richtig beantworten
  • Zustimmung zur Durchführung einer antibiotischen Eradikationstherapie gemäß Studienprotokoll
  • TOPS-Registrierung abgeschlossen und kein Konflikt gefunden

Ausschlusskriterien:

Der Challenge-Freiwillige darf nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  • Aktive Raucher, die in den letzten vier Wochen eine Zigarette oder Zigarre geraucht haben
  • Nachweis von N. lactamica oder N. meningitidis auf einem Rachenabstrich oder einer Nasenspülung, die beim Screening oder beim Besuch vor der Provokation entnommen wurden
  • Personen, die zum Zeitpunkt der Impfung eine aktuelle Infektion haben
  • Personen, die in den letzten 12 Wochen an anderen klinischen Studien teilgenommen haben, die den Erhalt eines Prüfpräparats beinhalteten, oder bei denen die Verwendung eines Prüfpräparats während des Studienzeitraums geplant ist
  • Personen, die zuvor an klinischen Studien zur Untersuchung von Meningokokken-Impfstoffen oder experimentellen Herausforderungen mit N. lactamica beteiligt waren
  • Personen, die eine oder mehrere Dosen des Meningokokken-B-Impfstoffs Bexsero erhalten haben
  • Anwendung von systemischen Antibiotika innerhalb des Zeitraums von 30 Tagen vor der Provokation
  • Jeder bestätigte oder vermutete immunsuppressive oder immundefiziente Zustand, einschließlich einer HIV-Infektion; Malignität, Asplenie; wiederkehrende, schwere Infektionen und chronische (mehr als 14 Tage) immunsuppressive Medikation innerhalb der letzten 6 Monate (topische Steroide sind erlaubt)
  • Verwendung von Immunglobulinen oder Blutprodukten innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
  • Vorgeschichte allergischer Erkrankungen oder Reaktionen, die wahrscheinlich durch einen Bestandteil des Inokulums verschlimmert werden
  • Kontraindikationen für die Anwendung von Ciprofloxacin, insbesondere Epilepsie in der Vorgeschichte, verlängertes QT-Intervall, Überempfindlichkeit gegenüber Chinolonen oder Sehnenerkrankungen in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolon
  • Kontraindikationen für die Anwendung von Ceftriaxon, insbesondere Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine
  • Jeder klinisch signifikante abnormale Befund bei klinischen Untersuchungen oder Screening-Untersuchungen. Bei auffälligen Testergebnissen werden bestätigende Wiederholungstests angefordert.
  • Alle anderen signifikanten Krankheiten, Störungen oder Befunde, die das Risiko für den Freiwilligen aufgrund der Teilnahme an der Studie signifikant erhöhen, die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen können, z Nasopharynx
  • Beruflicher, häuslicher oder intimer Kontakt mit immunsupprimierten Personen, insbesondere HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl
  • Beruflicher oder häuslicher Kontakt mit Kindern unter 5 Jahren oder einem älteren Kind, das dazu neigt, mit dem Freiwilligen zusammen zu schlafen
  • Schwangerschaft, Stillzeit oder beabsichtigte Schwangerschaft während der Studie
  • Unfähigkeit des Studienteams, den Hausarzt des Freiwilligen zu kontaktieren, um die Krankengeschichte und die Sicherheit für die Teilnahme zu bestätigen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Freiwilliger herausfordern - 4BN1

Die Freiwilligen haben die Wahl, welche Version von GM N. lactamica sie erhalten möchten (4BN1 oder 4YB2).

Am Tag 0 der Herausforderung werden die Freiwilligen gebeten, sich auf den Rücken zu legen, 0,5 ml Flüssigkeit, die eine sorgfältig abgemessene Menge 4BN1 enthält, wird langsam in jedes Nasenloch getropft. Der Freiwillige kann während des Eingriffs durch den Mund atmen. Die Freiwilligen werden gebeten, 15 Minuten lang liegen zu bleiben. Dies wird nur einmal durchgeführt.

Freiwillige werden dann für 5 Tage zum NIHR Southampton CRF zugelassen. Die Freiwilligen der Herausforderung werden dann gebeten, an den Tagen 7, 10, 14, 28, 56, 90 und 92 zu Folgebesuchen zurückzukehren.

Eine Einzeldosis eines Antibiotikums (Ciprofloxacin) wird an Tag 90 verabreicht, unabhängig von einer Kolonisierung mit modifiziertem N. lactamica 4BN1.
Biologisch: N. lactamica
Genetisch veränderte N. lactamica
Kein Eingriff: Freiwillige kontaktieren
Kontakt-Freiwillige sind jene Freiwilligen, deren Partner/Ehepartner ein Challenge-Freiwilliger ist. Die Ermittler überwachen freiwillige Kontaktpersonen, um Informationen über die Übertragung zu sammeln. An Tag 90 wird eine Einzeldosis eines Antibiotikums (Ciprofloxacin) verabreicht, unabhängig von einer Kolonisierung mit modifiziertem N. lactamica.
Experimental: Freiwilliger herausfordern - 4YB2

Die Freiwilligen haben die Wahl, welche Version von GM N. lactamica sie erhalten möchten (4BN1 oder 4YB2).

Am Tag 0 der Herausforderung werden die Freiwilligen gebeten, sich auf den Rücken zu legen, 0,5 ml Flüssigkeit, die eine sorgfältig abgemessene Menge 4YB2 enthält, wird langsam in jedes Nasenloch getropft. Der Freiwillige kann während des Eingriffs durch den Mund atmen. Die Freiwilligen werden gebeten, 15 Minuten lang liegen zu bleiben. Dies wird nur einmal durchgeführt.

Freiwillige werden dann für 5 Tage zum NIHR Southampton CRF zugelassen. Die Freiwilligen der Herausforderung werden dann gebeten, an den Tagen 7, 10, 14, 28, 56, 90 und 92 zu Folgebesuchen zurückzukehren.

Eine Einzeldosis eines Antibiotikums (Ciprofloxacin) wird an Tag 90 verabreicht, unabhängig von einer Kolonisierung mit modifiziertem N. lactamica 4YB2
Biologisch: N. lactamica
Genetisch veränderte N. lactamica

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ermitteln Sie die Wirkung der nasalen Impfung gesunder Freiwilliger mit einem genetisch veränderten Stamm von Neisseria lactamica, der NadA exprimiert, indem Sie die Atemfrequenz messen.
Zeitfenster: Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 4
Freiwillige werden in das NIHR Southampton CRF aufgenommen und von geschulten medizinischen Mitgliedern auf mögliche Auswirkungen genau beobachtet. Die Atemfrequenz (Atemzüge pro Minute) wird gemessen und mit den Basismessungen verglichen. Eine beständige Erhöhung der Atemfrequenz könnte auf einen schlechten Gesundheitszustand und eine mögliche Erkrankung hindeuten. Jeder Teilnehmer wird während des stationären Aufenthaltes zweimal täglich von einem Studienarzt untersucht.
Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 4
Ermitteln Sie die Wirkung der nasalen Impfung gesunder Probanden mit einem genetisch veränderten Stamm von Neisseria lactamica, der NadA exprimiert, indem Sie die Körpertemperatur messen.
Zeitfenster: Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 4
Freiwillige werden in das NIHR Southampton CRF aufgenommen und von geschulten medizinischen Mitgliedern auf mögliche Auswirkungen genau beobachtet. Die Körpertemperatur (Grad Celsius) wird gemessen und mit den Ausgangsmessungen verglichen. Ein konstanter Anstieg der Körpertemperatur kann auf einen schlechten Gesundheitszustand und mögliche Krankheiten hindeuten. Jeder Teilnehmer wird während des stationären Aufenthaltes zweimal täglich von einem Studienarzt untersucht.
Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 4
Stellen Sie die Wirkung der nasalen Impfung gesunder Freiwilliger mit einem genetisch veränderten Stamm von Neisseria lactamica fest, der NadA exprimiert, indem Sie die Herzfrequenz messen.
Zeitfenster: Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 4
Freiwillige werden in das NIHR Southampton CRF aufgenommen und von geschulten medizinischen Mitgliedern auf mögliche Auswirkungen genau beobachtet. Die Herzfrequenz (Schläge pro Minute) wird gemessen und mit den Ausgangsmessungen verglichen. Ein Anstieg der Herzfrequenz kann auf einen schlechten Gesundheitszustand und eine mögliche Krankheit hindeuten. Jeder Teilnehmer wird während des stationären Aufenthaltes zweimal täglich von einem Studienarzt untersucht.
Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 4
Ermitteln Sie die Wirkung der nasalen Impfung gesunder Probanden mit einem genetisch veränderten Stamm von Neisseria lactamica, der NadA exprimiert, indem Sie den Blutdruck messen.
Zeitfenster: Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 4
Freiwillige werden in das NIHR Southampton CRF aufgenommen und von geschulten medizinischen Mitgliedern auf mögliche Auswirkungen genau beobachtet. Der Blutdruck (mmHg) wird gemessen und mit den Ausgangsmessungen verglichen. Ein Anstieg des Blutdrucks kann auf einen schlechten Gesundheitszustand und eine mögliche Krankheit hindeuten. Jeder Teilnehmer wird während des stationären Aufenthaltes zweimal täglich von einem Studienarzt untersucht.
Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 4

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Messung der NadA-spezifischen Immunität bei gesunden Freiwilligen nach nasaler Inokulation mit Neisseria lactamica, das NadA exprimiert
Zeitfenster: Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 92
Die Kolonisierung durch Neisseria lactamica hat zuvor gezeigt, dass sie eine mukosale Antikörperantwort hervorruft. Von Freiwilligen werden Speichelproben entnommen und die für NadA spezifischen Antikörperspiegel (µg/ml) vor und nach der Impfung werden gemessen, um zu bestätigen, ob ein Anstieg vorliegt. Von diesen erfolgreich kolonisierten Freiwilligen wird angenommen, dass sie eine Zunahme der Antikörperproduktion zeigen.
Bis zum Freiwilligenbesuch Tag 92

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Southampton

Mitarbeiter

University Hospital Southampton NHS Foundation Trust

Ermittler

  • Hauptermittler: Robert C Read, University of Southampton

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

18. Oktober 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. September 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. August 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. August 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

14. August 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. Februar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. Februar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NadA-Lac4

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Meningitis, bakteriell

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