Avelumab Plus Cetuximab nel carcinoma colorettale metastatico di tipo selvaggio RAS pretrattato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato prima che venga intrapresa qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte della gestione standard del paziente
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni 3.Diagnosi istologicamente provata di adenocarcinoma colorettale.

4. Diagnosi di malattia metastatica 5. RAS (NRAS e KRAS esone 2,3 e 4) wild-type nel tessuto alla diagnosi iniziale. 6. Efficacia di una terapia di prima linea contenente un agente anti-EGFR (panitumumab o cetuximab) con una risposta maggiore raggiunta (risposta completa o parziale).

7. Una terapia di seconda linea. 8. Più di 4 mesi dall'ultima dose di agente anti-EGFR somministrato nel trattamento di prima linea prima della randomizzazione. 9. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 10 PS ECOG da 0 a 1 all'ingresso nello studio 11. Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane 12. Funzionalità ematologica adeguata definita da conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2,5 × 109/L con conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta dei linfociti ≥ 0,5 × 109/L , conta piastrinica ≥ 100 × 109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL (possibile trasfusione) 13. Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale

≤ 1,5 × il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) e livelli di AST e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN per tutti i soggetti o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).

14. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata > 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale) 15. Contraccezione efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento (Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace, definita come 2 barriera o 1 metodo di barriera con uno spermicida, un dispositivo intrauterino o l'uso di un contraccettivo orale femminile. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante deve essere informato immediatamente.) Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti maschi che per quelli femminili durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con avelumab se esiste il rischio di concepimento.

16. Nessuna precedente immunoterapia

Criteri di esclusione:

I soggetti non sono idonei per questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:

1. Qualsiasi controindicazione a cetuximab e/o avelumab.
2. Storia passata o attuale di tumori maligni diversi dal carcinoma del colon-retto, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice.
3. Gravidanza 4.Allattamento al seno

5. Partecipazione a uno studio clinico o trattamento farmacologico sperimentale entro 30 giorni.

6. I soggetti che ricevono agenti immunosoppressori (come gli steroidi) per qualsiasi motivo devono sospendere gradualmente questi farmaci prima dell'inizio del trattamento di prova, ad eccezione di:

• soggetti con insufficienza surrenalica, che possono continuare i corticosteroidi alla dose sostitutiva fisiologica, equivalente a

  ≤ 10 mg di prednisone al giorno

• steroidi intranasali, inalatori, topici,
• iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalenti
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC) 7. Tutti i soggetti con metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:
• Le metastasi cerebrali sono state trattate localmente e
• Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili) 8. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali 9. Infezioni acute o croniche significative, comprese , tra gli altri:
• Storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota
• Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo) 10. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:
• Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
• I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale ea dosi ≤ 10 mg o equivalente prednisone al giorno.
• La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile.

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica. 11. La somministrazione precedente o in corso di steroidi sistemici per la gestione di un fenomeno allergico acuto è accettabile purché si preveda che la somministrazione di steroidi sarà completata in 14 giorni o che la dose giornaliera dopo 14 giorni sarà ≤ 10 mg al giorno di prednisone equivalente.

  12. Ipersensibilità grave nota al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero, 3 o più sintomi di asma parzialmente controllato).

  13. Anamnesi di ipersensibilità al polisorbato 80 che ha portato a una tossicità inaccettabile che ha richiesto l'interruzione del trattamento 14. Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado > 1 NCI-CTCAE v 4.03.

  15. Abuso noto di alcol o droghe. 16. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): accidente vascolare cerebrale/ictus (

  18. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.

  19. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e cetuximab e durante il trattamento è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccino inattivato (es. vaccino influenzale inattivato) 20. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.