Avelumab plus Cetuximab u předléčeného metastatického kolorektálního karcinomu divokého typu RAS

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní péče o pacienta
2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let 3.Histologicky prokázaná diagnóza kolorektálního adenokarcinomu.

4. Diagnostika metastatického onemocnění 5. RAS (NRAS a KRAS exon 2,3 a 4) divokého typu v tkáni při prvotní diagnóze. 6. Účinnost terapie první linie obsahující látku proti EGFR (panitumumab nebo cetuximab) s dosaženou hlavní odpovědí (kompletní nebo částečná odpověď).

7. Terapie druhé linie. 8. Více než 4 měsíce od poslední dávky anti-EGFR látky podané v první linii léčby před randomizací. 9. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 10 ECOG PS 0 až 1 při vstupu do studie 11. Odhadovaná délka života více než 12 týdnů 12. Přiměřená hematologická funkce definovaná počtem bílých krvinek (WBC) ≥ 2,5 × 109/l s absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počtem lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l , počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl (možná transfuze) 13. Přiměřená funkce jater definovaná hladinou celkového bilirubinu

≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladiny AST a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN pro všechny subjekty nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 × ULN (pro subjekty s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater).

14. Adekvátní funkce ledvin definovaná odhadovanou clearance kreatininu > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody) 15. Účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí (Poznámka: Účinky zkušebního léku na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; ženy ve fertilním věku a muži tedy musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce definované jako 2 bariéry nebo 1 bariérová metoda se spermicidem, nitroděložní tělísko nebo použití perorální ženské antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, musí být o tom okamžitě informován ošetřující lékař.) Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 30 dnů po posledním podání léčby avelumabem, pokud existuje riziko početí.

16. Žádná předchozí imunoterapie

Kritéria vyloučení:

Subjekty nejsou způsobilé pro tuto studii, pokud splňují některé z následujících kritérií vyloučení:

1. Jakákoli kontraindikace cetuximabu a/nebo avelumabu.
2. Minulá nebo současná anamnéza zhoubných nádorů jiných než kolorektální karcinom, kromě kurativního léčeného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku.
3. Těhotenství 4. Kojení

5. Účast na klinické studii nebo experimentální medikamentózní léčbě do 30 dnů.

6. Subjekty, které z jakéhokoli důvodu dostávají imunosupresiva (jako jsou steroidy), by měly tyto léky vysadit před zahájením zkušební léčby, s výjimkou:

• jedinci s nedostatečností nadledvin, kteří mohou pokračovat v podávání kortikosteroidů ve fyziologické substituční dávce ekvivalentní

  ≤ 10 mg prednisonu denně

• intranazální, inhalační, topické steroidy,
• lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) 7. Všichni jedinci s metastázami v mozku, kromě těch, kteří splňují následující kritéria:
• Mozkové metastázy byly léčeny lokálně a
• Žádné přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovou lokalizací onemocnění (následky, které jsou důsledkem léčby mozkových metastáz, jsou přijatelné) 8. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk 9. Významné akutní nebo chronické infekce včetně , mezi ostatními:
• Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience
• Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní) 10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:
• Subjekty s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé
• Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentního prednisonu denně.
• Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. 11. Předchozí nebo pokračující podávání systémových steroidů pro zvládnutí akutního alergického jevu je přijatelné, pokud se předpokládá, že podávání steroidů bude dokončeno za 14 dní nebo že denní dávka po 14 dnech bude ≤ 10 mg denně ekvivalentního prednisonu.

  12. Známá závažná přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více feauterů částečně kontrolovaného astmatu).

  13. Anamnéza přecitlivělosti na Polysorbát 80, která vedla k nepřijatelné toxicitě vyžadující ukončení léčby 14. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupně > 1 NCI-CTCAE v. 4.03.

  15. Známé zneužívání alkoholu nebo drog. 16. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (

  18. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.

  19. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a cetuximabu a během léčby je zakázáno s výjimkou podání inaktivované vakcíny (tj. inaktivovaná vakcína proti chřipce) 20. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.