Avelumab Plus Cetuximab vid förbehandlad RAS vildtypsmetastaserande kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke innan någon prövningsrelaterad procedur vidtas som inte ingår i standardpatienthanteringen
2. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥ 18 år 3. Histologiskt bevisad diagnos av kolorektalt adenokarcinom.

4. Diagnos av metastaserande sjukdom 5. RAS (NRAS och KRAS exon 2,3 och 4) vildtyp i vävnad vid initial diagnos. 6. Effekten av en förstahandsbehandling som innehåller ett anti-EGFR-medel (panitumumab eller cetuximab) med ett större svar uppnått (komplett eller partiellt svar).

7. En andra linjens terapi. 8. Mer än 4 månader från sista dosen av anti-EGFR-medel som administrerats i första linjens behandling före randomisering. 9. Mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterier v1.1 10 ECOG PS på 0 till 1 vid försökspost 11. Beräknad förväntad livslängd på mer än 12 veckor 12. Adekvat hematologisk funktion definierad av antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 2,5 × 109/L med absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, antal lymfocyter ≥ 109/L × 0,5 , trombocytantal ≥ 100 × 109/L och hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha transfunderats) 13. Adekvat leverfunktion definierad av en total bilirubinnivå

≤ 1,5 × den övre gränsen för normalområdet (ULN) och ASAT- och alaninaminotransferasnivåer (ALAT) ≤ 2,5 × ULN för alla försökspersoner eller ASAT- och ALAT-nivåer ≤ 5 x ULN (för försökspersoner med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern).

14. Adekvat njurfunktion definierad av ett uppskattat kreatininclearance > 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod) 15. Effektiv preventivmedel för både manliga och kvinnliga försökspersoner om risken för befruktning föreligger (Notera: Effekterna av försöksläkemedlet på det växande mänskliga fostret är okända; därför måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda effektiv preventivmetod, definierad som 2 barriär metoder, eller en barriärmetod med en spermiedödande medel, en intrauterin enhet eller användning av orala kvinnliga preventivmedel. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna prövning, ska den behandlande läkaren informeras omedelbart.) Mycket effektiv preventivmetod för både manliga och kvinnliga försökspersoner under hela studien och i minst 30 dagar efter den senaste avelumabbehandlingen om risk för befruktning föreligger.

16. Ingen tidigare immunterapi

Exklusions kriterier:

Försökspersoner är inte kvalificerade för denna prövning om de uppfyller något av följande uteslutningskriterier:

1. Eventuell kontraindikation för cetuximab och/eller avelumab.
2. Tidigare eller aktuell historia av andra maligniteter än kolorektalt karcinom, förutom kurativt behandlat basal- och skivepitelcancer i huden eller in situ-karcinom i livmoderhalsen.
3. Graviditet 4.Amning

5. Deltagande i en klinisk studie eller experimentell läkemedelsbehandling inom 30 dagar.

6. Försökspersoner som av någon anledning får immunsuppressiva medel (såsom steroider) bör minskas med dessa läkemedel innan försöksbehandlingen påbörjas, med undantag av:

• försökspersoner med binjurebarksvikt, som kan fortsätta med kortikosteroider med fysiologisk ersättningsdos, motsvarande

  ≤ 10 mg prednison dagligen

• intranasala, inhalerade, topikala steroider,
• lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion)
• Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
• Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) 7. Alla försökspersoner med hjärnmetastaser, förutom de som uppfyller följande kriterier:
• Hjärnmetastaser har behandlats lokalt, och
• Inga pågående neurologiska symtom som är relaterade till hjärnans lokalisering av sjukdomen (sekvele som är en konsekvens av behandlingen av hjärnmetastaserna är acceptabla) 8. Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation 9. Betydande akuta eller kroniska infektioner bl.a. , bland andra:
• Känd historia av att testa positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom
• Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreening testar positivt) 10. Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när du får ett immunstimulerande medel:
• Personer med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade
• Patienter som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤ 10 mg eller motsvarande prednison per dag.
• Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabelt.

• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi. 11. Tidigare eller pågående administrering av systemiska steroider för hantering av ett akut allergiskt fenomen är acceptabelt så länge det förväntas att administreringen av steroider kommer att slutföras inom 14 dagar, eller att den dagliga dosen efter 14 dagar kommer att vara ≤ 10 mg per dag motsvarande prednison.

  12. Känd allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3), anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler feauters) delvis kontrollerad astma).

  13. Tidigare överkänslighet mot Polysorbate 80 som ledde till oacceptabel toxicitet som kräver att behandlingen avbryts 14. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling av grad > 1 NCI-CTCAE v 4.03.

  15. Känt alkohol- eller drogmissbruk. 16. Kliniskt signifikant (det vill säga aktiv) kardioavskulär sjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (

  18. Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelsen eller lämnandet av informerat samtycke.

  19. Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och cetuximab och under behandling är förbjuden förutom administrering av inaktiverat vaccin (dvs. inaktiverat influensavaccin) 20. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.