Avelumab 加西妥昔单抗治疗 RAS 野生型转移性结直肠癌

纳入标准：

1. 在进行任何不属于标准患者管理的试验相关程序之前签署书面知情同意书
2. 年龄≥ 18 岁的男性或女性受试者 3.经组织学证实的结直肠腺癌诊断。

4. 转移性疾病的诊断 5. 初步诊断时组织中的 RAS（NRAS 和 KRAS 外显子 2,3 和 4）为野生型。 6. 包含抗 EGFR 药物（帕尼单抗或西妥昔单抗）的一线治疗的疗效，并达到主要反应（完全或部分反应）。

7. 二线治疗。 8. 距离随机分组前一线治​​疗中最后一次抗 EGFR 药物给药时间超过 4 个月。 9.根据 RECIST 标准 v1.1 的可测量疾病 10 ECOG PS 在试验进入 11 时为 0 至 1。 预计寿命超过 12 周 12. 足够的血液学功能定义为白细胞 (WBC) 计数 ≥ 2.5 × 109/L，绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L，淋巴细胞计数 ≥ 0.5 × 109/L , 血小板计数 ≥ 100 × 109/L, 和血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可能已输血） 13. 由总胆红素水平定义的适当肝功能

≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 且所有受试者的 AST 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平 ≤ 2.5 × ULN 或 AST 和 ALT 水平 ≤ 5 x ULN（对于有肝脏转移性疾病记录的受试者）。

14. 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）15，估计肌酐清除率 > 30 mL/min 定义为足够的肾功能。 如果存在受孕风险，男性和女性受试者均应采取有效避孕措施（注：试验药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育能力的女性和男性必须同意使用有效避孕措施，定义为 2 障碍方法，或 1 种使用杀精子剂的屏障方法、宫内节育器或使用口服女性避孕药。 如果女性在她或她的伴侣参加该试验时怀孕或怀疑自己怀孕，应立即通知治疗医生。） 如果存在受孕风险，则在整个研究期间以及最后一次 avelumab 治疗给药后至少 30 天内，对男性和女性受试者进行高效避孕。

16. 之前没有免疫治疗

排除标准：

如果受试者满足以下任何排除标准，则他们不符合本试验的资格：

1. 西妥昔单抗和/或 avelumab 的任何禁忌症。
2. 除结直肠癌以外的恶性肿瘤的既往或当前病史，已治愈的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外。
3. 怀孕 4. 哺乳

5. 30日内参加临床研究或试验性药物治疗。

6. 因任何原因接受免疫抑制剂（如类固醇）的受试者应在开始试验治疗前逐渐停用这些药物，但以下情况除外：

• 肾上腺功能不全的受试者，他们可以继续使用生理替代剂量的皮质类固醇，相当于

  每天 ≤ 10 mg 泼尼松

• 鼻内、吸入、局部类固醇，
• 局部类固醇注射（例如，关节内注射）
• 生理剂量的全身性皮质类固醇 ≤ 10 毫克/天泼尼松或等效药物
• 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药） 7. 所有患有脑转移的受试者，符合以下标准的受试者除外：
• 脑转移已在局部治疗，并且
• 没有与疾病脑部定位相关的持续神经系统症状（脑转移治疗后遗症是可以接受的） 8. 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植 9. 严重的急性或慢性感染，包括，其中包括：
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合征
• 筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 呈阳性） 10. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病：
• 患有 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症且不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件
• 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量≤ 10 mg 或每天等效泼尼松，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者符合条件。
• 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）施用类固醇是可接受的。

• 需要全身治疗的活动性感染。 11. 只要预计类固醇的给药将在 14 天内完成，或者 14 天后的日剂量将≤ 10 mg/天，先前或正在进行的用于管理急性过敏现象的全身性类固醇给药是可以接受的等效泼尼松。

  12.已知对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v4.03 等级≥3），任何过敏反应史或不受控制的哮喘（即 3 次或更多次失败）部分控制的哮喘）。

  13. 对聚山梨醇酯 80 的超敏反应史导致需要停止治疗的不可接受的毒性 14. 与先前治疗相关的持久性毒性 > 1 NCI-CTCAE v 4.03。

  15.已知酒精或药物滥用。 16. 具有临床意义（即活动性）的心血管疾病：脑血管意外/中风（

  18. 任何会妨碍理解或提供知情同意的精神疾病。

  19. 禁止在 avelumab 和西妥昔单抗首次给药后 4 周内以及在治疗期间接种疫苗，灭活疫苗除外（即 灭活流感疫苗） 20. 无法律行为能力或有限的法律行为能力。