Avelumab plus Cetuximab bei vorbehandeltem metastasierendem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird, das nicht Teil des standardmäßigen Patientenmanagements ist
2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren 3.Histologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms.

4. Diagnose einer metastasierten Erkrankung 5. RAS (NRAS und KRAS Exon 2, 3 und 4) Wildtyp im Gewebe bei Erstdiagnose. 6. Wirksamkeit einer Erstlinientherapie, die einen Anti-EGFR-Wirkstoff (Panitumumab oder Cetuximab) enthält, wobei ein starkes Ansprechen erzielt wurde (vollständiges oder teilweises Ansprechen).

7. Eine Zweitlinientherapie. 8. Mehr als 4 Monate seit der letzten Dosis des Anti-EGFR-Wirkstoffs, die in der Erstlinienbehandlung vor der Randomisierung verabreicht wurde. 9. Messbare Erkrankung gemäß RECIST-Kriterien v1.1 10 ECOG-PS von 0 bis 1 bei Studieneintritt 11. Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen 12. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2,5 × 109/l mit absoluter Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/l , Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein) 13. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel

≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und AST- und Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 x ULN für alle Probanden oder AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 x ULN (für Probanden mit nachgewiesener Lebermetastasierung).

14. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance > 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder der lokalen institutionellen Standardmethode) 15. Wirksame Verhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht (Hinweis: Die Wirkungen des Studienmedikaments auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, die als 2-Barriere definiert ist oder 1 Barrieremethode mit einem Spermizid, einem Intrauterinpessar oder der Anwendung eines oralen Kontrazeptivums für die Frau. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte der behandelnde Arzt unverzüglich informiert werden.) Hochwirksame Empfängnisverhütung für männliche und weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.

16. Keine vorherige Immuntherapie

Ausschlusskriterien:

Probanden sind für diese Studie nicht geeignet, wenn sie eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

1. Jegliche Kontraindikation für Cetuximab und/oder Avelumab.
2. Frühere oder gegenwärtige Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als des kolorektalen Karzinoms, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses.
3. Schwangerschaft 4. Stillen

5. Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentellen medikamentösen Behandlung innerhalb von 30 Tagen.

6. Patienten, die aus irgendeinem Grund Immunsuppressiva (wie Steroide) erhalten, sollten diese Medikamente vor Beginn der Studienbehandlung ausschleichen, mit Ausnahme von:

• Patienten mit Nebenniereninsuffizienz, die Kortikosteroide mit einer physiologischen Ersatzdosis, die äquivalent ist, fortsetzen können

  ≤ 10 mg Prednison täglich

• intranasale, inhalierte, topische Steroide,
• lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
• Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation) 7. Alle Probanden mit Hirnmetastasen, außer denen, die die folgenden Kriterien erfüllen:
• Hirnmetastasen wurden lokal behandelt, und
• Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel) 8. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation 9. Signifikante akute oder chronische Infektionen einschließlich , unter anderen:
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom
• Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv) 10. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:
• Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt
• Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg oder einem Äquivalent von Prednison pro Tag verabreicht werden.
• Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel.

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. 11. Die vorherige oder fortlaufende Verabreichung von systemischen Steroiden zur Behandlung eines akuten allergischen Phänomens ist akzeptabel, solange davon ausgegangen wird, dass die Verabreichung von Steroiden innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen sein wird oder dass die Tagesdosis nach 14 Tagen ≤ 10 mg pro Tag beträgt von gleichwertigem Prednison.

  12. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Feauters bei teilweise kontrolliertem Asthma).

  13. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Polysorbat 80, die zu einer inakzeptablen Toxizität führte, die einen Behandlungsabbruch erforderlich machte 14. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von Grad > 1 NCI-CTCAE v 4.03.

  15. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch. 16. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (

  18. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung verbieten würde.

  19. Die Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von Avelumab und Cetuximab und während der Behandlung ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (d. h. inaktivierter Grippeimpfstoff) 20. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.