Dai Micro-ai Macro-vasi: Acqua, Sale, Cuore e Reni (ConcentRatio)

1. Ipertensione

   1. Ipertensione, reni ed escrezione urinaria di sodio

      I reni sono fortemente coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna, in particolare attraverso il controllo dell'equilibrio idrico e salino, e il loro impatto sul tono vasomotorio attraverso le azioni del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), delle prostaglandine o del fattore natriuretico atriale (FAN). Occupano un posto centrale nella regolazione della pressione sanguigna e indirettamente nell'irrigidimento arterioso.

      L'escrezione urinaria giornaliera di sodio rappresenta un importante determinante della pressione arteriosa. È definito come il prodotto della concentrazione urinaria di sodio e della produzione urinaria. In uno stato stazionario, equivale all'assunzione di sodio. Quando i reni non sono in grado di espellere il sodio, il volume del sangue e la pressione sanguigna aumentano. Il risultato è una diminuzione adattativa del riassorbimento di sodio (chiamata "natriuresi da pressione"), al fine di ripristinare l'equilibrio del sodio. La "sensibilità al sale" è stata definita come un aumento significativo della pressione sanguigna associato all'aumento dell'assunzione di sodio. È stato associato a età, etnia, obesità, sindrome metabolica e malattia renale cronica (CKD). La malattia renale cronica è spesso associata a ritenzione di liquidi e sali, che promuovono l'ipertensione e aumentano il rischio cardiovascolare.

      Tra i pazienti in dialisi, il sovraccarico di liquidi è stato ampiamente descritto come un fattore di rischio di mortalità indipendente. Recentemente, Faucon et al. riportato nella coorte nephroTEST di pazienti con CKD non ancora in dialisi che il volume extracellulare misurato (ECV) era un fattore di rischio indipendente per la mortalità ma anche per la progressione della CKD fino allo stadio terminale della malattia renale. La ridotta capacità di escrezione di sodio associata alla progressione della malattia renale cronica porta a sovraccarico di liquidi e conseguenze cardiache. L'aumento del precarico ventricolare sinistro favorisce la disfunzione diastolica. Parallelamente, l'aumento prolungato del postcarico ventricolare sinistro promuove l'ipertrofia ventricolare sinistra. Anche altri fattori associati alla CKD potrebbero contribuire all'ipertrofia ventricolare sinistra, come l'aumento della rigidità arteriosa e i disturbi minerali e ossei della CKD, compreso l'aumento di FGF-23.

   2. Nefrone, regolazione dell'equilibrio idrico e salino e al di fuori del glomerulo

      Il nefrone rappresenta l'unità funzionale del rene. Svolge un ruolo importante nel controllo dell'equilibrio idrico e salino. La valutazione della "funzione renale" è spesso ridotta alle sue funzioni glomerulari, inclusa la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e il livello di albuminuria. Gli altri segmenti del nefrone sono invece largamente coinvolti in questo controllo dell'equilibrio. La loro funzione può essere alterata anche senza disfunzione glomerulare e quindi senza insufficienza renale. Pertanto, anche i segmenti tubulari, i capillari peritubulari e lo spazio interstiziale possono essere alterati in alcune malattie renali. Queste strutture, e più in particolare il ramo ascendente dell'ansa di Henle, i microvasi peritubulari e il dotto collettore, sono coinvolte nella formazione e nel mantenimento del gradiente corticopapillare. Questo gradiente è essenziale per il meccanismo di concentrazione dell'urina. I danni tubolari valutati sulla patologia renale sarebbero anche più correlati alla ridotta concentrazione delle urine e all'acidificazione che all'interessamento dei glomeruli. L'osmolarità urinaria a digiuno è un marker semplice e non invasivo per valutare le capacità di concentrazione urinaria. È ancora poco studiato nella ricerca clinica. A parità di GFR, il suo livello sarebbe associato a disfunzioni tubulari e lesioni vascolari peritubulari, cioè a funzioni midollari. L'osmolarità urinaria a digiuno è stata anche associata al declino del GFR e alla progressione della malattia renale allo stadio terminale della malattia renale. D'altra parte, alcuni dei segmenti tubulari costituiscono bersagli diretti della regolazione ormonale sistemica. L'aldosterone promuove quindi la ritenzione di sodio e l'escrezione di potassio attraverso l'attivazione dei recettori mineralcorticoidi situati sulle cellule tubulari distali e il coinvolgimento dei canali ENaC e ROMK.

   3. Ipertensione e concentrazione urinaria

   Perrucca et al. suggerito che la concentrazione urinaria e il suo ormone regolatore, l'ormone antidiuretico (ADH), possono contribuire alla suscettibilità alle malattie cardiovascolari. Il legame dell'ADH al suo recettore V2R promuove il riassorbimento distale dell'acqua libera e quindi favorisce la concentrazione urinaria. Questo ormone ha quindi un'azione attraverso i reni favorendo la concentrazione urinaria attraverso il riassorbimento di acqua libera, ma anche un effetto vascolare che porta alla vasocostrizione. L'ipertensione è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di ADH. Zhang et al. così riportato in una coorte di 534 soggetti di mezza età, l'associazione significativa tra livelli plasmatici di ADH e livelli di pressione arteriosa nonché con ipertensione, specialmente nei pazienti con bassa attività della renina plasmatica. Anche l'ormone antidiuretico sarebbe a livelli più alti negli uomini che nelle donne, così come nei soggetti afroamericani rispetto ai caucasici, allo stesso modo anche l'ipertensione è più frequente in queste due popolazioni.

   Inoltre, Bankir et al. descritto in una coorte retrospettiva di 141 soggetti sani di età compresa tra 18 e 40 anni che gli individui neri presentavano una concentrazione di urina significativamente più alta e un volume urinario inferiore rispetto agli individui bianchi. Inoltre, tra gli uomini è stata riscontrata una relazione significativa e positiva tra i livelli di concentrazione urinaria e la pressione del polso. Questa associazione era più marcata tra i neri rispetto ai bianchi. Poiché la pressione del polso è attualmente considerata un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari, associata sia alla morbilità cardiovascolare (aumentata incidenza di infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia) sia alla mortalità cardiovascolare per malattia coronarica, un'associazione tra capacità di concentrazione urinaria e rischio cardiovascolare potrebbe essere considerato. Inoltre, la diluizione delle urine aumentando l'assunzione di acqua è uno degli obiettivi principali nella gestione dei pazienti con litiasi. L'aumento della concentrazione urinaria è infatti associato ad un aumentato rischio di cristallizzazione e quindi ad un aumentato rischio di recidiva dei calcoli renali. Anche i pazienti con litiasi sono stati descritti come una popolazione con un aumentato rischio cardiovascolare. Questi ulteriori elementi supportano l'ipotesi di una potenziale associazione tra concentrazione urinaria e rischio cardiovascolare.

2. Rigidità arteriosa

   1. Ipertensione, arteriosclerosi e valutazione

      L'arteriosclerosi rappresenta un processo di degenerazione arteriosa associato all'invecchiamento fisiologico ma molto più marcato in alcune circostanze patologiche come l'ipertensione, il diabete o la malattia renale cronica. L'interessamento della parete arteriosa interessa la media delle grandi arterie, a differenza dell'aterosclerosi in cui l'interessamento coinvolge inizialmente l'intima, determinando un accelerato irrigidimento dell'albero vascolare. L'irrigidimento delle grandi arterie può indurre l'ipertrofia miocardica, favorire l'insufficienza cardiaca, le aritmie e persino l'ischemia miocardica. La velocità dell'onda del polso carotideo-femorale consente una valutazione non invasiva della rigidità arteriosa centrale. Attualmente rappresenta il gold standard per le misurazioni della rigidità arteriosa non invasiva e costituisce un marcatore infraclinico dell'arteriosclerosi raccomandato dalla Società Europea di Cardiologia - Società Europea di Ipertensione. In pratica corrisponde alla velocità con cui l'onda del polso si propaga su un determinato segmento arterioso. L'onda del polso viaggia lentamente attraverso le arterie flessibili ed elastiche e rapidamente attraverso le arterie rigide. La misurazione CF-PWV richiede un software automatizzato. È una procedura semplice, non invasiva, validata, robusta, riproducibile e accessibile nella pratica clinica.

   2. Rigidità arteriosa e rischio cardiovascolare

      CF-PWV ci consente quindi di rilevare i danni alle grandi arterie in una fase infra-clinica e di identificare le popolazioni ad alto rischio cardiovascolare. È stato descritto come un predittore indipendente di mortalità globale e cardiovascolare, malattia coronarica e ictus fatale in molte popolazioni: nella popolazione generale, nei pazienti anziani, nei pazienti con diabete, con ipertensione, nei pazienti con CKD, pazienti con end- malattia renale allo stadio, e anche nei riceventi di trapianto renale. È stato dimostrato che la rigidità aortica è predittiva di eventi cardiovascolari, indipendentemente e al di là dei tradizionali fattori di rischio e del punteggio di Framingham.

   3. Rigidità arteriosa e sovraccarico di liquidi

      Il sovraccarico di liquidi può anche contribuire ad alterazioni strutturali e funzionali nelle grandi arterie e quindi promuovere la rigidità arteriosa. L'aumento della pressione venosa indotto dal sovraccarico di sodio avvia un circolo vizioso. Il risultato è un aumento della pressione interstiziale renale, che interrompe il flusso sanguigno renale e promuove un'ulteriore ritenzione. Il volume plasmatico si espande, aumentando ulteriormente la pressione venosa. L'aumento associato delle pressioni di riempimento potrebbe quindi favorire l'alterazione strutturale e funzionale delle grandi arterie.

      Inoltre, la diminuzione della pressione arteriosa diastolica induce una riduzione della pressione di perfusione coronarica, che contribuisce all'ischemia miocardica. In caso di insufficienza cardiaca, la ritenzione di sodio è associata a un riempimento arterioso difettoso. L'escrezione urinaria di sodio diminuisce mentre aumenta il sovraccarico di sodio e di liquidi.

   4. Relazioni micro e macrovasi

   Safar et al. precedentemente riportato i collegamenti tra macro e micro-vasi evidenziati da modelli murini di ipertensione e studi sull'uomo. Infatti, l'aumento della pressione del polso associato a disturbi della compliance arteriosa promuove una microcircolazione compromessa, in particolare nei reni. Un'alterazione della matrice extracellulare potrebbe coinvolgere sia le cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) che le cellule renali. Sono stati suggeriti diversi meccanismi fisiopatologici sottostanti, che coinvolgono in particolare l'equilibrio idrico e salino ei meccanismi di regolazione sistemica ormonale compreso il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Le capacità di concentrazione urinaria sono strettamente legate al flusso sanguigno midollare renale che a sua volta dipende dall'integrità del microcircolo renale.

3. Popolazione studiata

Questo studio si concentra su pazienti con ipertensione grave/resistente e/o con sospetto di ipertensione secondaria, che vengono indirizzati in un ricovero di un giorno per beneficiare di esami standardizzati che includono analisi ormonali (renina - aldosterone ± cortisolo plasmatico). Questi pazienti ipertesi presentano un aumentato rischio cardiovascolare. La misura CF-PWV consente la valutazione della rigidità aortica. Costituisce un marcatore infraclinico di arteriosclerosi raccomandato dalla Società Europea di Cardiologia - Società Europea di Ipertensione.