Från mikro- till makrokärl: vatten, salt, hjärta och njurar (ConcentRatio)

1. Hypertoni

   1. Hypertoni, njurar och urinutsöndring av natrium

      Njurar är starkt involverade i blodtrycksreglering, särskilt genom kontroll av vatten- och saltbalans, och deras inverkan på vasomotorisk tonus genom renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), prostaglandiner eller förmaksnatriuretisk faktor (FAN). De tar en central plats i blodtrycksregleringen och indirekt vid artärförstyvning.

      Daglig urinutsöndring av natrium representerar en viktig bestämningsfaktor för blodtrycket. Det definieras som produkten av urinens natriumkoncentration och urinproduktion. I ett steady state är det lika med natriumintag. När njurarna inte kan utsöndra natrium ökar blodvolymen och blodtrycket. Resultatet är en adaptiv minskning av natriumreabsorption (kallad "trycknatriures") för att återställa natriumbalansen. "Saltkänslighet" har definierats som en signifikant ökning av blodtrycket i samband med ökat natriumintag. Det har associerats med ålder, etnicitet, fetma, metabolt syndrom och kronisk njursjukdom (CKD). Kronisk njursjukdom är ofta förknippad med salt- och vätskeretention, vilket främjar högt blodtryck och ökar kardiovaskulär risk.

      Bland dialyspatienter har vätskeöverbelastning beskrivits allmänt som en oberoende riskfaktor för dödlighet. Nyligen har Faucon et al. rapporterade i nephroTEST-kohorten av CKD-patienter som ännu inte är i dialys att den uppmätta extracellulära volymen (ECV) var en oberoende riskfaktor för dödlighet men också för CKD-progression till slutstadiet av njursjukdom. Minskad natriumutsöndringsförmåga i samband med CKD-progression leder till vätskeöverbelastning och hjärtkonsekvenser. Ökningen av vänster kammare förbelastning främjar diastolisk dysfunktion. Parallellt befrämjar den förlängda ökningen av vänsterkammarefterbelastning vänsterkammarhypertrofi. Andra CKD-associerade faktorer kan också bidra till vänsterkammarhypertrofi såsom ökad artärstelhet och CKD-mineral- och benstörningar inklusive ökningen av FGF-23.

   2. Nefron-, vatten- och saltbalansreglering och utanför glomerulus

      Nefronet representerar den njurfunktionella enheten. Det spelar en viktig roll för kontroll av vatten- och saltbalansen. Bedömning av "njurfunktion" reduceras ofta till sina glomerulära funktioner, inklusive glomerulär filtrationshastighet (GFR) och albuminurinivå. De andra segmenten av nefronet är dock till stor del involverade i denna balanskontroll. Deras funktion kan förändras även utan glomerulär dysfunktion och därför utan njurinsufficiens. Således kan tubulära segment, peritubulära kapillärer och det interstitiella utrymmet också förändras vid vissa njursjukdomar. Dessa strukturer, och mer speciellt den uppåtgående delen av Henles ögla, de peritubulära mikrokärlen och samlingskanalen, är involverade i skapandet och underhållet av den kortikopapillära gradienten. Denna gradient är avgörande för urinkoncentrationsmekanismen. Tubulära skador bedömda på njurpatologi skulle också vara mer korrelerade till nedsatt urinkoncentration och försurning än till glomeruli-påverkan. Fastande urinosmolaritet är en enkel, icke-invasiv markör för att bedöma urinkoncentrationsförmåga. Det är ännu dåligt studerat i klinisk forskning. På samma nivå av GFR skulle dess nivå vara associerad med tubulära dysfunktioner och peritubulära vaskulära lesioner, nämligen med medullära funktioner. Fastande urinosmolaritet har också associerats med GFR-minskning och progression av CKD till slutstadiet av njursjukdom. Å andra sidan utgör några av de tubulära segmenten direkta mål för systemisk hormonreglering. Aldosteron främjar således natriumretention och kaliumutsöndring genom aktivering av mineralokortikoidreceptorer lokaliserade på distala tubulära celler och involvering av ENaC- och ROMK-kanaler.

   3. Hypertoni och urinkoncentration

   Perrucca et al. antydde att urinkoncentration och dess reglerande hormon, antidiuretiskt hormon (ADH), kan bidra till mottaglighet för hjärt-kärlsjukdomar. ADH-bindning till dess V2R-receptor främjar distal reabsorption av fritt vatten och gynnar därmed urinkoncentration. Detta hormon har alltså en verkan genom njurarna som främjar urinkoncentrationen genom fritt vattenreabsorption, men också en vaskulär effekt som leder till vasokonstriktion. Hypertoni har associerats med ökade ADH-nivåer i plasma. Zhang et al. rapporterades således i en kohort av 534 medelålders försökspersoner, det signifikanta sambandet mellan plasma ADH-nivåer och blodtrycksnivåer samt med hypertoni, särskilt hos patienter med låg plasmareninaktivitet. Det antidiuretiska hormonet skulle också finnas på högre nivåer hos män än hos kvinnor, såväl som hos afroamerikanska personer jämfört med kaukasier, likaså är hypertoni också vanligare i dessa två populationer.

   Vidare har Bankir et al. beskrev i en retrospektiv kohort av 141 friska försökspersoner i åldern 18 till 40 år att svarta individer uppvisade signifikant högre urinkoncentration och lägre urinvolym än vita individer. Dessutom fann man ett signifikant och positivt samband mellan urinkoncentrationsnivåer och pulstryck bland män. Denna association var mer markant bland svarta individer jämfört med vita individer. Eftersom pulstryck för närvarande betraktas som en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom, associerad med både kardiovaskulär sjuklighet (ökad förekomst av hjärtinfarkt eller kronisk hjärtsvikt) och kardiovaskulär mortalitet från kranskärlssjukdom, kan ett samband mellan urinkoncentrationsförmåga och kardiovaskulär risk vara anses vara. Dessutom är urinspädning genom att öka vattenintaget ett av huvudmålen vid behandling av litiaspatienter. Ökningen av urinkoncentrationen är verkligen förknippad med en ökad risk för kristallisering och därför en ökad risk för återfall av njursten. Litiaspatienter har också beskrivits som en population med ökad kardiovaskulär risk. Dessa ytterligare element stöder hypotesen om ett potentiellt samband mellan urinkoncentration och kardiovaskulär risk.

2. Arteriell stelhet

   1. Hypertoni, arterioskleros och utvärdering

      Åderförkalkning representerar en arteriell degenerationsprocess förknippad med fysiologiskt åldrande men mycket mer markant under vissa patologiska omständigheter såsom högt blodtryck, diabetes eller kronisk njursjukdom. Artärväggens inblandning avser media av stora artärer, till skillnad från åderförkalkning där involveringen initialt involverar intima, vilket resulterar i en accelererad förstyvning av kärlträdet. Förstyvning av stora artärer kan inducera myokardhypertrofi, gynnar hjärtsvikt, arytmier och till och med myokardischemi. Carotis-femoral pulsvågshastighet möjliggör icke-invasiv bedömning av central artärstelhet. Den representerar för närvarande guldstandarden för icke-invasiva mätningar av arteriell stelhet och utgör en infraklinisk markör för arterioskleros som rekommenderas av European Society of Cardiology - European Society of Hypertension. I praktiken motsvarar det den hastighet med vilken pulsvågen utbreder sig över ett specifikt artärsegment. Pulsvågen färdas långsamt genom flexibla och elastiska artärer och snabbt genom stela artärer. CF-PWV-mätning kräver en automatiserad programvara. Det är en enkel, icke-invasiv, validerad, robust, reproducerbar och tillgänglig procedur i klinisk praxis.

   2. Arteriell stelhet och kardiovaskulär risk

      CF-PWV gör det således möjligt för oss att upptäcka stora artärskador i ett infrakliniskt stadium och att identifiera populationer med hög kardiovaskulär risk. Det har beskrivits som en oberoende prediktor för global och kardiovaskulär dödlighet, kranskärlssjukdom och dödlig stroke i många populationer: i den allmänna befolkningen, hos äldre patienter, hos patienter med diabetes, med högt blodtryck, hos CKD-patienter, patienter med slut- njursjukdom och även hos njurtransplanterade. Aortastelhet har visat sig vara prediktiv för kardiovaskulära händelser, oberoende och bortom traditionella riskfaktorer och Framingham-poängen.

   3. Arteriell stelhet och vätskeöverbelastning

      Vätskeöverbelastning kan också bidra till strukturella och funktionella förändringar i stora artärer och därför främja arteriell stelhet. Ökningen av ventrycket som induceras av natriumöverbelastning initierar en ond cirkel. Resultatet är en ökning av det renala interstitiellt trycket, vilket stör njurblodflödet och främjar ytterligare retention. Plasmavolymen expanderar, vilket ökar ventrycket ytterligare. Den associerade ökningen av fyllningstrycken skulle således kunna främja strukturell och funktionell förändring av stora artärer.

      Dessutom inducerar den diastoliska blodtryckssänkningen en minskning av kranskärlsperfusionstrycket, vilket bidrar till myokardischemi. Vid hjärtsvikt är natriumretention associerad med en defekt artärfyllning. Utsöndringen av natrium i urinen minskar medan överbelastningen av natrium och vätska ökar.

   4. Mikro- och makrokärlrelationer

   Safar et al. tidigare rapporterade kopplingarna mellan makro- och mikrokärl som framgår av musmodeller av högt blodtryck och humanstudier. I själva verket främjar pulstryckökning i samband med arteriell följsamhetsstörningar försämrad mikrocirkulation, särskilt i njurarna. En förändring av den extracellulära matrisen kan involvera både vaskulära glatta muskelceller (VSMC) och njurceller. Flera underliggande fysiopatologiska mekanismer har föreslagits, särskilt som involverar vatten- och saltbalansen och de hormonella systemiska regleringsmekanismerna inklusive renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Urinkoncentrationsförmågan är nära kopplad till det renala märgblodflödet som i sig beror på den renala mikrocirkulationens integritet.

3. Studiebefolkning

Denna studie fokuserar på patienter med svår/resistent hypertoni och/eller med misstanke om sekundär hypertoni, som vänds vid en endags sjukhusvistelse för att dra nytta av standardiserade undersökningar inklusive hormonanalyser (renin - aldosteron ± plasmakortisol). Dessa hypertonipatienter har en ökad kardiovaskulär risk. CF-PWV-måttet möjliggör bedömning av aortastelhet. Det utgör en infraklinisk markör för arterioskleros som rekommenderas av European Society of Cardiology - European Society of Hypertension.