ZN-c3 per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo metastatico e del carcinoma ovarico avanzato

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve fornire il consenso informato scritto prima che vengano eseguite procedure o interventi specifici dello studio
• Partecipanti di età >= 18 anni

• Partecipanti con TNBC metastatico comprovato da biopsia definito come:

  • Recettore degli estrogeni (ER) < 10%, recettore del progesterone (PR) < 10%
  • HER2 non amplificato dalle linee guida del College of American Pathologists (CAP).
• Partecipanti con carcinoma ovarico avanzato comprovato da biopsia (inclusi tumori primari peritoneali e delle tube di Falloppio)
• È consentita una precedente terapia con inibitori di PARP
• I partecipanti devono avere almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 modificabile alla biopsia
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia standard di cura nell'impostazione ricorrente
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Le tossicità correlate al trattamento precedente si sono risolte a =< grado 1 (eccetto neuropatia, alopecia o pigmentazione cutanea)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L; escluse le misurazioni ottenute entro 7 giorni dalla somministrazione giornaliera di filgrastim/sargramostim o entro 3 settimane dalla somministrazione di pegfilgrastim
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L; escluse le misurazioni ottenute entro 3 giorni dalla trasfusione di piastrine
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 × limite superiore della norma (ULN). Se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche sottostanti, AST e ALT = < 5 x ULN
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 x ULN o =< 3 x ULN nel caso della malattia di Gilbert
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) >= 60 mL/min
• I partecipanti in età fertile devono avere un test sierico negativo della beta gonadotropina corionica umana (beta-hCG)
• I partecipanti in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace secondo gli standard istituzionali prima della prima dose e per 90 giorni dopo l'ultima dose di ZN-c3
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio, comprese le biopsie pretrattamento e durante il trattamento
• Disponibilità a praticare un'adeguata protezione solare (uso di creme solari o indumenti protettivi dal sole o limitazione dell'esposizione al sole)

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione all'inibitore Wee-1

• Uno qualsiasi dei seguenti interventi terapeutici entro il periodo di tempo specificato prima del ciclo 1 giorno 1:

  • Chirurgia maggiore entro 28 giorni (l'incisione chirurgica deve essere completamente guarita prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
  • Radioterapia entro 21 giorni; tuttavia, se il portale radioattivo ha coperto =< 5% della riserva di midollo osseo, il soggetto è idoneo indipendentemente dalla data di fine della radioterapia
  • Trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche entro 3 mesi
  • Uso corrente di un agente sperimentale che non dovrebbe essere eliminato dalla prima somministrazione del farmaco in studio o che ha dimostrato di avere effetti collaterali prolungati
  • Farmaci da prescrizione, farmaci senza prescrizione medica o alimenti noti come induttori da moderati a forti del CYP3A entro 2 settimane

• Una grave malattia o una o più condizioni mediche incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, le seguenti:

  • Metastasi cerebrali sintomatiche
  • Malattia leptomeningea che richiede o si prevede che richieda un trattamento immediato
  • Compromissione miocardica di qualsiasi causa (ad esempio, cardiomiopatia, cardiopatia ischemica, disfunzione valvolare significativa, cardiopatia ipertensiva e insufficienza cardiaca congestizia) con conseguente insufficienza cardiaca secondo i criteri della New York Heart Association (classe III o IV)
  • Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo all'ingresso in questo studio
  • Anomalie gastrointestinali significative, inclusa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, necessità di alimentazione per via endovenosa (IV), ulcera peptica attiva, diarrea cronica o vomito considerati clinicamente significativi a giudizio dello sperimentatore o precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento
  • Infezione attiva o incontrollata. I soggetti con un'infezione che ricevono un trattamento (trattamento antibiotico, antimicotico o antivirale) possono essere inseriti nello studio ma devono essere afebbrili ed emodinamicamente stabili per >= 72 ore
• Tossicità irrisolta di grado > 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia (escluse neuropatia di grado 2, alopecia o pigmentazione cutanea)
• Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco simile a ZN-c3 in classe
• Partecipanti in gravidanza o in allattamento (compresa la cessazione dell'allattamento) o in età fertile che hanno un test di gravidanza su siero positivo entro 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• - Partecipanti con secondi tumori maligni attivi (non controllati, metastatici) o che richiedono terapia
• Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni che dimostra un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec, ad eccezione dei soggetti con pacemaker atrioventricolare o altre condizioni (ad es. blocco di branca destra) che rendono non valida la misurazione del QT
• Qualsiasi storia o evidenza attuale di sindrome congenita del QT lungo
• - Partecipante che richiede farmaci che possono portare a un significativo prolungamento dell'intervallo QT
• Il partecipante richiede la somministrazione di inibitori e induttori forti e moderati del CYP3A4, nonché inibitori forti e moderati della glicoproteina P (P-gp)
• - Partecipanti con qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante o l'aderenza al protocollo dello studio
• Solo per la coorte TNBC, sono esclusi i partecipanti con tumori che mostrano il recettore degli androgeni (AR) >= 80% mediante immunoistochimica