RT standard moderatamente ipofrazionata vs Microboost ablativo della lesione focale ultra ipofrazionata nel cancro alla prostata

EBRT è una delle opzioni terapeutiche standard per i pazienti con PCA localizzata. Sulla base dei risultati di studi randomizzati, la RT moderatamente ipofrazionata (19-25 frazioni di 2,5-3,4 Gy) è considerata equivalente agli schemi frazionati convenzionali con 35-39 frazioni di 2 Gy. Un programma di 20 frazioni a una dose di 60-62Gy è adottato come standard di cura per tutti i gruppi a rischio. Spinto dal successo dell'ipofrazionamento moderato, c'è una forte tendenza verso l'ipofrazionamento estremo, chiamato anche SBRT, che riduce ulteriormente il numero di frazioni. La schedula maggiormente utilizzata è di 5 frazioni da 7-7,25Gy. La sua efficacia, equivalente ai programmi EBRT standard, è stata dimostrata per i pazienti a basso e favorevole rischio intermedio (IM).

Per IM sfavorevole (qui definito IM con ISUP grado 3) e PCA ad alto rischio (HR) l'esito dell'EBRT può essere ulteriormente migliorato aumentando la dose. A causa della tossicità dose-limitante, la dose massima di EBRT per schemi frazionati convenzionalmente era di circa 80 Gy. Inizialmente l'ipofrazionamento era considerato un modo potenziale per aumentare la dose biologicamente efficace (BED) al di sopra di 80 Gy, tuttavia, ciò si è rivelato non essere il caso. Con l'ipofrazionamento, sembra essere presente una saturazione dell'effetto della dose a un BED di 80 Gy. Recentemente, lo studio multicentrico di fase III FLAME ha infranto la "barriera degli 80 Gy" e ha dimostrato che principalmente nei pazienti con PCA HR, trattati con un programma di frazionamento convenzionale, il potenziamento focale della lesione intraprostatica a una dose totale di 95 Gy migliora la sopravvivenza libera da malattia biochimica (bDFS). Tuttavia, dati i vantaggi dell'ipofrazionamento in termini di comfort e costi per il paziente, la schedula FLAME non è l'ideale come trattamento standard.

Per i pazienti sfavorevoli IM e HR PCA il valore di SBRT non è stato ancora stabilito. Lo studio FLAME ha dimostrato che un BED superiore allo standard è un prerequisito per un bDFS ottimale. Inoltre, i risultati delle biopsie post SBRT suggeriscono una relazione dose-risposta con un migliore esito di livelli di dose superiori a 40Gy. Pertanto, probabilmente per questi pazienti è necessaria una dose SBRT superiore a quella standard. Una recente meta-analisi suggerisce risultati decrescenti dall'aumento delle dimensioni delle frazioni in SBRT. Quindi, rimane la domanda se l'aumento della dose in SBRT migliorerà effettivamente l'esito del trattamento.

Con SBRT standard all'intera prostata, l'aumento della dose è limitato a 40 Gy a causa della tossicità inaccettabile. In linea con FLAME, abbiamo condotto lo studio Hypo-FLAME per indagare sull'escalation della dose focale in SBRT. Nello studio di fase II Hypo-FLAME, 100 pazienti con IM o HR PCA sono stati trattati con SBRT 35Gy in 5 frazioni settimanali a tutta la prostata con un boost focale fino a 50Gy. I tassi di tossicità acuta, l'endpoint primario, erano bassi e simili all'SBRT standard, indicando che questo programma può essere applicato in sicurezza. Dato che si trattava di uno studio di fase II, non è possibile trarre conclusioni sull'esito oncologico.

È stato suggerito che la riduzione del tempo di trattamento complessivo (OTT) svolga un ruolo nell'efficacia della SBRT e 5 frazioni somministrate a giorni alterni sono accettate a livello internazionale come standard. Abbiamo quindi avviato lo studio di fase II Hypo-FLAME 2.0, studiando la fattibilità di una riduzione dell'OTT della schedula Hypo-FLAME da 29 a 15 giorni con tossicità acuta come endpoint primario. L'arruolamento di questo studio è completato e una prima analisi dell'endpoint primario mostra dati di bassa tossicità, ben nell'intervallo di quanto previsto. Prevediamo di inviare l'analisi per la pubblicazione entro la fine del 2022.

Al momento, non è noto quale sia l'efficacia oncologica della schedula Hypo-FLAME rispetto allo standard di cura nel carcinoma prostatico IM e HR sfavorevole. Pertanto, condurremo uno studio randomizzato multicentrico di Fase III, in cui 484 pazienti con IM sfavorevole o HR PCA saranno randomizzati tra:

1. Trattamento standard; radioterapia moderatamente ipofrazionata 62 Gy in 20 frazioni di 3,1 Gy
2. Trattamento sperimentale; SBRT 5x7Gy con boost focale integrato isotossico fino a 50 Gy (Hypo-FLAME).