Moderat hypofraktionierte Standard-RT im Vergleich zu ultra-hypfraktionierter fokaler Läsion Ablativer Microboost bei Prostatakrebs

Die EBRT ist eine der Standardbehandlungsoptionen für Patienten mit lokalisiertem PCA. Basierend auf den Ergebnissen randomisierter Studien wird eine moderat hypofraktionierte RT (19–25 Fraktionen von 2,5–3,4 Gy) als äquivalent zu herkömmlichen fraktionierten Schemata mit 35–39 Fraktionen von 2 Gy angesehen. Als Behandlungsstandard für alle Risikogruppen gilt ein Schema mit 20 Fraktionen bis zu einer Dosis von 60-62 Gy. Angetrieben durch den Erfolg der moderaten Hypofraktionierung gibt es einen starken Trend zur extremen Hypofraktionierung, auch SBRT genannt, wodurch die Anzahl der Fraktionierungen noch weiter reduziert wird. Der am häufigsten verwendete Zeitplan ist 5 Fraktionen von 7-7,25 Gy. Seine Wirksamkeit, Äquivalenz zu Standard-EBRT-Schemata, wurde für Patienten mit niedrigem und günstigem intermediärem Risiko (IM) nachgewiesen.

Bei ungünstiger IM (hier definiert als IM mit ISUP-Grad 3) und Hochrisiko (HR)-PCA kann das Ergebnis der EBRT durch Dosiseskalation weiter verbessert werden. Aufgrund der dosislimitierenden Toxizität betrug die maximale EBRT-Dosis für herkömmlich fraktionierte Schemata etwa 80 Gy. Ursprünglich wurde die Hypofraktionierung als möglicher Weg angesehen, um die biologisch effektive Dosis (BED) auf über 80 Gy zu erhöhen, dies erwies sich jedoch als nicht der Fall. Bei Hypofraktionierung scheint bei einer BED von 80 Gy eine Sättigung des Dosiseffekts vorzuliegen. Kürzlich durchbrach die multizentrische Phase-III-FLAME-Studie die „80-Gy-Grenze“ und zeigte, dass hauptsächlich bei HR-PCA-Patienten, die mit einem konventionellen Fraktionierungsschema behandelt wurden, eine fokale Verstärkung der intraprostatischen Läsion auf eine Gesamtdosis von 95 Gy das biochemische krankheitsfreie Überleben verbessert (bDFS). Angesichts der Vorteile der Hypofraktionierung in Bezug auf Patientenkomfort und Kosten ist das FLAME-Schema jedoch nicht ideal als Standardbehandlung.

Für ungünstige IM- und HR-PCA-Patienten wurde der Wert der SBRT noch nicht etabliert. Die FLAME-Studie hat gezeigt, dass eine höhere als die Standard-BED eine Voraussetzung für eine optimale bDFS ist. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse von Post-SBRT-Biopsien auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einem besseren Ergebnis bei Dosisniveaus über 40 Gy hin. Daher ist für diese Patienten wahrscheinlich eine höhere SBRT-Dosis als die Standarddosis erforderlich. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse deutet auf abnehmende Ergebnisse durch erhöhte Fraktionsgrößen bei SBRT hin. Es bleibt also die Frage, ob eine Dosiseskalation bei der SBRT tatsächlich das Behandlungsergebnis verbessern wird.

Bei Standard-SBRT für die gesamte Prostata ist die Dosiseskalation aufgrund der inakzeptablen Toxizität auf 40 Gy begrenzt. Im Einklang mit FLAME führten wir die Hypo-FLAME-Studie zur Untersuchung der fokalen Dosiseskalation bei SBRT durch. In der Hypo-FLAME-Studie der Phase II wurden 100 Patienten mit IM- oder HR-PCA mit SBRT 35 Gy in 5 wöchentlichen Fraktionen auf die gesamte Prostata mit einer fokalen Verstärkung von bis zu 50 Gy behandelt. Die akuten Toxizitätsraten, der primäre Endpunkt, waren niedrig und ähnlich der Standard-SBRT, was darauf hindeutet, dass dieses Schema sicher angewendet werden kann. Da es sich um eine Phase-II-Studie handelte, können keine Schlussfolgerungen zum onkologischen Ergebnis gezogen werden.

Es wurde vorgeschlagen, dass die Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit (OTT) eine Rolle bei der SBRT-Wirksamkeit spielt, und die Abgabe von 5 Fraktionen jeden zweiten Tag ist international als Standard anerkannt. Wir haben daher die Phase-II-Studie Hypo-FLAME 2.0 initiiert, um die Machbarkeit einer Reduzierung der OTT des Hypo-FLAME-Programms von 29 auf 15 Tage mit akuter Toxizität als primärem Endpunkt zu untersuchen. Die Rekrutierung dieser Studie ist abgeschlossen, und eine erste Analyse des primären Endpunkts zeigt niedrige Toxizitätswerte, die deutlich im Bereich der Erwartungen liegen. Wir erwarten, die Analyse bis Ende 2022 zur Veröffentlichung einzureichen.

Derzeit ist nicht bekannt, wie hoch die onkologische Wirksamkeit des Hypo-FLAME-Schemas im Vergleich zum Behandlungsstandard bei ungünstigem IM- und HR-Prostatakarzinom ist. Daher werden wir eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie durchführen, in der 484 Patienten mit ungünstiger IM- oder HR-PCA randomisiert werden zwischen:

1. Standardbehandlung; moderat hypofraktionierte Strahlentherapie 62 Gy in 20 Fraktionen von 3,1 Gy
2. Experimentelle Behandlung; SBRT 5x7Gy mit einem isotoxischen integrierten fokalen Boost bis zu 50 Gy (Hypo-FLAME).