Cambiamenti indotti dalla stimolazione nella rete fronto-limbica (Stim_Con)

Circa la metà dei 70 milioni di persone con epilessia (PWE) in tutto il mondo soffrirà di disturbi di salute mentale in comorbilità (MHD), con depressione e ansia che si stima siano i più diffusi. Le MHD e l'epilessia pongono ciascuna barriere significative al lavoro, al funzionamento sociale, alla disabilità fisica e all'aumento del rischio di mortalità. Sebbene la fisiopatologia dell'epilessia e dell'ansia coinvolga circuiti cerebrali simili, l'identificazione di interruzioni specifiche della rete che causano disfunzioni nella regolazione delle emozioni informerebbe in modo critico gli obiettivi del trattamento per entrambe le condizioni. Le interruzioni nella rete fronto-limbica (cioè corteccia prefrontale; corteccia cingolata; insula; ippocampo; amigdala) sono collegate a disturbi d'ansia e alterata regolazione della risposta emotiva. Allo stesso modo, le epilessie sono associate a funzioni e connettività fronto-limbiche aberranti che sono alla base dell'elaborazione delle emozioni. Inoltre, la regolazione delle emozioni e la gravità dei sintomi dell'ansia migliorano con un migliore controllo delle crisi e viceversa. Nonostante questa evidenza convergente, l'interruzione del circuito fronto-limbico che modula la disfunzione della regolazione delle emozioni in PWE e MHD rimane poco conosciuta. L'obiettivo del lavoro pilota proposto è verificare se la stimolazione di specifiche regioni del cervello modula la funzione e la connettività di queste reti, nonché la corrispondente regolazione delle risposte emotive. Raggiungerò l'obiettivo di questo studio sfruttando il nuovo e innovativo approccio della stereoelettroencefalografia (sEEG) disponibile nell'unità di monitoraggio dell'epilessia dell'UAB come parte dello standard di cura tra i candidati alla chirurgia dell'epilessia.

Le registrazioni neurali che mappano la funzione del cervello umano alla base del comportamento e della cognizione hanno fornito approfondimenti sostanziali sull'organizzazione delle reti cerebrali e hanno fornito un trampolino di lancio per avviare indagini sullo sviluppo di nuovi interventi. Inoltre, le registrazioni neurali invasive negli esseri umani forniscono una finestra senza pari sui circuiti neurali alla base di stati d'animo complessi, emozioni, cognizione e comportamenti con un'elevata risoluzione spaziale e temporale. La valutazione dei circuiti neurali alla base di queste importanti funzioni è fondamentale anche per la migliore assistenza clinica dei pazienti sottoposti a chirurgia resettiva per il trattamento dell'epilessia. In particolare, il sEEG è una procedura clinica minimamente invasiva in cui gli elettrodi vengono impiantati chirurgicamente nel cervello per localizzare meglio il focus delle crisi. Durante il periodo post-impianto, il sEEG registra direttamente da una serie di elettrodi di profondità impiantati in tutto il cervello per catturare le transizioni spazio-temporali all'interno di reti cerebrali funzionali ampiamente distribuite su una scala neuroanatomica (millimetri) e temporale (millisecondi) più fine di quanto possibile con relativamente abbondante e tecniche standard di neuroimaging funzionale (ad esempio, fMRI) ed elettrofisiologia (ad esempio, EEG). Inoltre, il sEEG offre la possibilità di stimolare quei circuiti tramite gli stessi elettrodi fornendo lievi stimolazioni elettriche intracraniche in diverse strutture cerebrali per stimare il loro impatto sui compiti cognitivi. Pertanto, sEEG funge da potente strumento per esplorare i circuiti neurali alla base di stati d'animo complessi, emozioni, cognizione e comportamenti tramite registrazioni di non stimolazione per stabilire correlazioni tra funzione cerebrale, connettività e comportamento, nonché per mappare il comportamento cerebrale manipolato dalla stimolazione relazioni. Tuttavia, fino ad oggi sono state utilizzate applicazioni limitate per gli studi sui processi emotivi. Il condizionamento pavloviano alla paura è un paradigma efficace e diffuso spesso utilizzato in modelli animali sia umani che non umani per studiare i processi di apprendimento emotivo, memoria e regolazione. In un tipico paradigma di condizionamento della paura pavloviano, un segnale di avvertimento, chiamato anche stimolo condizionato (CS+), è accoppiato con una minaccia (ad esempio, suono statico a 100 db, 0,5 s), chiamato anche stimolo incondizionato (UCS). Un segnale di sicurezza distinto (CS-) può anche essere associato all'assenza di una minaccia. Dopo ripetuti accoppiamenti di questi stimoli (prove di condizionamento), solo il segnale di avvertimento inizia a produrre una risposta condizionata (CR). Il CR è spesso preso come prova che l'associazione tra il segnale di avvertimento e la minaccia è stata appresa. Tuttavia, si osservano frequentemente cambiamenti legati all'apprendimento nella risposta alla minaccia, chiamata anche risposta incondizionata (UCR). La diminuzione condizionata della risposta alla minaccia è dimostrata da una diminuzione della risposta emotiva alla minaccia (ad es. minaccia imprevedibile). Questa diminuzione condizionata della risposta alla minaccia fornisce una misura continua della capacità di regolare la risposta emotiva alla minaccia. Inoltre, questo paradigma è stato utilizzato dal nostro gruppo di studio per segnalare la funzione e la connettività della rete frontolimbica correlata con l'inibizione delle risposte emotive nei controlli sani mediante fMRI. Tuttavia, la valutazione dei cambiamenti indotti dallo sperimentatore nella funzione, nella connettività e nel comportamento attraverso la stimolazione delle regioni cerebrali fronto-limbiche fornirebbe il passaggio successivo critico di un test più rigoroso delle ipotesi causali relative a questa relazione cervello-comportamento.

L'epilessia del lobo temporale (TLE) è la forma più comune di epilessia resistente al trattamento. I pazienti con TLE vengono frequentemente sottoposti a valutazione sEEG per un possibile intervento chirurgico resettivo e sono una popolazione di studio ideale per valutare le relazioni cervello-comportamento nei processi emotivi. La TLE è anche caratterizzata da un alto tasso di comorbidità con il disturbo d'ansia ed è associata a disfunzioni all'interno del circuito frontolimbico alla base dei processi emotivi. La comorbilità tra epilessia e ansia può insorgere a causa di un ampio grado di sovrapposizione di cambiamenti all'interno della rete frontolimbica che sono collegati ai sintomi dell'ansia. In particolare, la connettività del lobo frontale con le regioni temporali mediali (cioè corteccia prefrontale; corteccia cingolata; ippocampo; amigdala) attraverso il fascio del cingolo è un'importante rete coinvolta nella propagazione delle crisi e nelle comorbilità TLE, compresi i disturbi d'ansia. Allo stesso modo, gli studi di neuroimaging (ad esempio, fMRI) hanno dimostrato correlazioni tra la regolazione delle emozioni e la funzione all'interno di questa rete frontolimbica. Tuttavia, le tecniche di neuroimaging ed elettrofisiologia esistenti sono limitate nella loro valutazione delle relazioni cervello-comportamento manipolate dallo sperimentatore a causa di approcci correlazionali, oltre alla scarsa risoluzione temporale (1-3 s TR in fMRI) e specificità spaziale (ampia valutazione corticale in EEG) . Pertanto, la mappatura sEEG fronto-limbica servirà come preziosa valutazione della funzione e della connettività modulando l'inibizione delle risposte emotive prima e dopo il condizionamento pavloviano alla paura. Conducendo anche valutazioni della salute mentale in questi pazienti, questo progetto fungerà da modello prezioso per comprendere meglio la funzione della rete legata all'epilessia, all'ansia e ai processi emotivi sani.