Stimulationsinduzierte Veränderungen im fronto-limbischen Netzwerk (Stim_Con)

Etwa die Hälfte der 70 Millionen Menschen mit Epilepsie (PWE) weltweit leiden an komorbiden psychischen Störungen (MHDs), wobei Depressionen und Angstzustände schätzungsweise am häufigsten vorkommen. MHDs und Epilepsie stellen jeweils erhebliche Hindernisse für die Arbeit, das soziale Funktionieren, körperliche Behinderungen und ein erhöhtes Sterberisiko dar. Während die Pathophysiologie von Epilepsie und Angstzuständen ähnliche Schaltkreise im Gehirn umfasst, würde die Identifizierung spezifischer Netzwerkstörungen, die zu Funktionsstörungen der Emotionsregulation führen, entscheidende Informationen zu den Behandlungszielen für beide Erkrankungen liefern. Störungen im fronto-limbischen Netzwerk (d. h. präfrontaler Kortex, cingulärer Kortex, Insula, Hippocampus, Amygdala) sind mit Angststörungen und einer beeinträchtigten Emotionsreaktionsregulation verbunden. Ebenso sind Epilepsien mit einer fehlerhaften fronto-limbischen Funktion und Konnektivität verbunden, die der Emotionsverarbeitung zugrunde liegen. Darüber hinaus verbessern sich die Emotionsregulation und die Schwere der Angstsymptome mit einer besseren Anfallskontrolle und umgekehrt. Trotz dieser übereinstimmenden Beweise ist die Störung des frontolimbischen Schaltkreises, die die Störung der Emotionsregulation bei PWE und MHDs moduliert, nach wie vor kaum verstanden. Ziel der vorgeschlagenen Pilotarbeit ist es zu testen, ob die Stimulation bestimmter Gehirnregionen die Funktion und Konnektivität dieser Netzwerke sowie die entsprechende Regulierung emotionaler Reaktionen moduliert. Ich werde das Ziel dieser Studie erreichen, indem ich den neuartigen und innovativen Ansatz der Stereoelektroenzephalographie (sEEG), der in der Epilepsieüberwachungseinheit der UAB verfügbar ist, als Teil der Standardversorgung für Kandidaten für Epilepsiechirurgie nutze.

Neuronale Aufzeichnungen, die menschliche Gehirnfunktionen abbilden, die dem Verhalten und der Kognition zugrunde liegen, haben wesentliche Einblicke in die Organisation von Gehirnnetzwerken geliefert und ein Sprungbrett für die Einleitung von Untersuchungen zur Entwicklung neuer Interventionen bereitgestellt. Darüber hinaus bieten invasive neuronale Aufzeichnungen beim Menschen einen beispiellosen Einblick in die neuronalen Schaltkreise, die komplexen Stimmungen, Emotionen, Kognitionen und Verhaltensweisen mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung zugrunde liegen. Die Beurteilung der diesen wichtigen Funktionen zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreise ist auch für die beste klinische Versorgung von Patienten, die sich einer resektiven Operation zur Behandlung von Epilepsie unterziehen, von entscheidender Bedeutung. Insbesondere handelt es sich beim sEEG um ein minimalinvasives klinisches Verfahren, bei dem Elektroden chirurgisch in das Gehirn implantiert werden, um den Anfallsherd besser zu lokalisieren. Während der Zeit nach der Implantation erfolgt die sEEG-Aufzeichnung direkt von einer Reihe von Tiefenelektroden, die im gesamten Gehirn implantiert sind, um räumlich-zeitliche Übergänge innerhalb weit verteilter funktioneller Gehirnnetzwerke auf einer feineren neuroanatomischen (Millimeter) und zeitlichen (Millisekunde) Skala zu erfassen, als dies mit relativ vielen Elektroden möglich wäre und standardmäßige funktionelle Neuroimaging- (z. B. fMRT) und elektrophysiologische Techniken (z. B. EEG). Darüber hinaus bietet sEEG die Möglichkeit, diese Schaltkreise über dieselben Elektroden zu stimulieren, indem milde intrakranielle elektrische Stimulationen in verschiedenen Gehirnstrukturen abgegeben werden, um deren Auswirkungen auf kognitive Aufgaben abzuschätzen. Somit dient sEEG als leistungsstarkes Werkzeug zur Erforschung der neuronalen Schaltkreise, die komplexen Stimmungen, Emotionen, Kognitionen und Verhaltensweisen zugrunde liegen, mithilfe nicht-stimulationsbasierter Aufzeichnungen, um Korrelationen zwischen Gehirnfunktion, Konnektivität und Verhalten herzustellen und stimulationsmanipuliertes Gehirnverhalten abzubilden Beziehungen. Bisher wurden jedoch nur begrenzte Anwendungen für Studien zu Emotionsprozessen genutzt. Die Pawlowsche Angstkonditionierung ist ein wirksames und weit verbreitetes Paradigma, das häufig sowohl in menschlichen als auch in nichtmenschlichen Tiermodellen zur Untersuchung emotionaler Lern-, Gedächtnis- und Regulationsprozesse verwendet wird. In einem typischen Pawlowschen Angstkonditionierungsparadigma wird ein Warnhinweis, auch konditionierter Reiz (CS+) genannt, mit einer Bedrohung (z. B. 100 dB statischer Ton, 0,5 s), auch unkonditionierter Reiz (UCS) genannt, gepaart. Ein eindeutiger Sicherheitshinweis (CS-) kann auch mit dem Fehlen einer Bedrohung gepaart werden. Nach wiederholten Paarungen dieser Reize (Konditionierungsversuche) beginnt nur der Warnhinweis, eine konditionierte Reaktion (CR) hervorzurufen. Der CR wird oft als Beweis dafür gewertet, dass der Zusammenhang zwischen dem Warnhinweis und der Bedrohung gelernt wurde. Allerdings werden häufig lernbedingte Veränderungen in der Reaktion auf Bedrohungen, auch Unconditional Response (UCR) genannt, beobachtet. Eine bedingte Verminderung der Reaktion auf eine Bedrohung zeigt sich in einer verminderten emotionalen Bedrohungsreaktion (z. B. Hautleitfähigkeit), wenn die Bedrohung einem Warnsignal folgt (d. h. einer vorhersehbaren Bedrohung), im Vergleich dazu, wenn eine Bedrohung einem Sicherheitssignal folgt oder allein präsentiert wird (d. h. unvorhersehbare Bedrohung). Diese bedingte Verminderung der Bedrohungsreaktion liefert ein kontinuierliches Maß für die Fähigkeit, die emotionale Reaktion auf Bedrohung zu regulieren. Darüber hinaus wurde dieses Paradigma von unserem Studienteam genutzt, um mithilfe von fMRT die Funktion und Konnektivität des fronto-limbischen Netzwerks im Zusammenhang mit der Hemmung von Emotionsreaktionen bei gesunden Kontrollpersonen zu berichten. Die Beurteilung der vom Experimentator verursachten Funktions-, Konnektivitäts- und Verhaltensänderungen durch Stimulation der frontolimbischen Hirnregionen wäre jedoch der entscheidende nächste Schritt einer strengeren Prüfung der Kausalhypothesen bezüglich dieser Beziehung zwischen Gehirn und Verhalten.

Die Temporallappenepilepsie (TLE) ist die häufigste Form der behandlungsresistenten Epilepsie. Patienten mit TLE werden häufig einer sEEG-Untersuchung im Hinblick auf eine mögliche resektive Operation unterzogen und sind eine ideale Studienpopulation, um Gehirn-Verhaltensbeziehungen bei Emotionsprozessen zu beurteilen. TLE zeichnet sich auch durch eine hohe Komorbiditätsrate bei Angststörungen aus und geht mit Funktionsstörungen im frontolimbischen Kreislauf einher, die emotionalen Prozessen zugrunde liegen. Die Komorbidität zwischen Epilepsie und Angstzuständen kann durch ein hohes Maß an überlappenden Veränderungen im frontolimbischen Netzwerk entstehen, die mit Angstsymptomen verbunden sind. Insbesondere die Konnektivität des Frontallappens mit medialen Temporalregionen (d. h. präfrontaler Kortex, cingulärer Kortex, Hippocampus, Amygdala) über das Cingulumbündel ist ein wichtiges Netzwerk, das an der Anfallsausbreitung und TLE-Komorbiditäten, einschließlich Angststörungen, beteiligt ist. Ebenso haben Neuroimaging-Studien (d. h. fMRT) Korrelationen zwischen der Emotionsregulation und der Funktion innerhalb dieses fronto-limbischen Netzwerks gezeigt. Allerdings sind bestehende Neuroimaging- und Elektrophysiologietechniken aufgrund korrelativer Ansätze bei der Beurteilung der vom Experimentator manipulierten Gehirn-Verhaltensbeziehungen begrenzt, zusätzlich zu einer schlechten zeitlichen Auflösung (1-3 s TR in fMRT) und räumlicher Spezifität (breite kortikale Beurteilung im EEG). . Somit wird die fronto-limbische sEEG-Kartierung als wertvolle Beurteilung der Funktion und Konnektivität dienen, die die Hemmung von Emotionsreaktionen vor und nach der Pawlowschen Angstkonditionierung moduliert. Durch die Durchführung von Untersuchungen zur psychischen Gesundheit dieser Patienten wird dieses Projekt als wertvolles Modell für ein besseres Verständnis der Netzwerkfunktion im Zusammenhang mit Epilepsie, Angstzuständen und gesunden Emotionsprozessen dienen.