Cambios inducidos por estimulación en la red frontolímbica (Stim_Con)

Aproximadamente la mitad de los 70 millones de personas con epilepsia (PWE) en todo el mundo sufrirán trastornos de salud mental (MHD) comórbidos, y se estima que la depresión y la ansiedad son los más prevalentes. Los MHD y la epilepsia plantean barreras significativas para el trabajo, el funcionamiento social, la discapacidad física y un mayor riesgo de mortalidad. Si bien la fisiopatología de la epilepsia y la ansiedad involucra circuitos cerebrales similares, la identificación de interrupciones específicas de la red que causan una disfunción en la regulación de las emociones informaría de manera crítica los objetivos de tratamiento para ambas afecciones. Las interrupciones en la red frontolímbica (es decir, la corteza prefrontal, la corteza cingulada, la ínsula, el hipocampo, la amígdala) están relacionadas con los trastornos de ansiedad y la alteración de la regulación de la respuesta emocional. Del mismo modo, las epilepsias se asocian con una función frontolímbica aberrante y una conectividad que subyace en el procesamiento de las emociones. Además, la regulación de las emociones y la gravedad de los síntomas de ansiedad mejoran con un mejor control de las convulsiones y viceversa. A pesar de esta evidencia convergente, la interrupción del circuito fronto-límbico que modula la disfunción de la regulación emocional en PWE y MHD sigue siendo poco conocida. El objetivo del trabajo piloto propuesto es probar si la estimulación de regiones cerebrales específicas modula la función y la conectividad de estas redes, así como la correspondiente regulación de las respuestas emocionales. Alcanzaré el objetivo de este estudio aprovechando el enfoque novedoso e innovador de la estereoelectroencefalografía (sEEG) disponible en la unidad de seguimiento de epilepsia de la UAB como parte del estándar de atención entre los candidatos a cirugía de epilepsia.

Los registros neuronales que mapean la función del cerebro humano que subyace al comportamiento y la cognición han brindado conocimientos sustanciales sobre la organización de las redes cerebrales y han proporcionado un trampolín para iniciar investigaciones sobre el desarrollo de nuevas intervenciones. Además, las grabaciones neuronales invasivas en humanos brindan una ventana sin precedentes a los circuitos neuronales que subyacen a estados de ánimo, emociones, cognición y comportamientos complejos con alta resolución espacial y temporal. La evaluación de los circuitos neuronales que subyacen a estas importantes funciones también es fundamental para la mejor atención clínica de los pacientes que se someten a una cirugía de resección para tratar la epilepsia. En particular, sEEG es un procedimiento clínico mínimamente invasivo en el que se implantan quirúrgicamente electrodos en el cerebro para localizar mejor el foco de la convulsión. Durante el período posterior a la implantación, sEEG registra directamente desde una serie de electrodos de profundidad implantados en todo el cerebro para capturar transiciones espacio-temporales dentro de redes cerebrales funcionales ampliamente distribuidas en una escala neuroanatómica (milímetro) y temporal (milisegundo) más fina que la posible con relativamente abundante y técnicas estándar de neuroimagen funcional (p. ej., fMRI) y electrofisiología (p. ej., EEG). Además, sEEG brinda la capacidad de estimular esos circuitos a través de los mismos electrodos mediante la administración de estimulaciones eléctricas intracraneales leves en diferentes estructuras cerebrales para estimar su impacto en las tareas cognitivas. Por lo tanto, sEEG sirve como una herramienta poderosa para explorar los circuitos neuronales subyacentes a estados de ánimo, emociones, cognición y comportamientos complejos a través de grabaciones sin estimulación para establecer correlaciones entre la función cerebral, la conectividad y el comportamiento, así como mapear el comportamiento cerebral manipulado por estimulación. relaciones Sin embargo, hasta la fecha se han utilizado aplicaciones limitadas para estudios de procesos emocionales. El condicionamiento del miedo pavloviano es un paradigma efectivo y generalizado que se usa a menudo en modelos animales humanos y no humanos para estudiar el aprendizaje emocional, la memoria y los procesos de regulación. En un paradigma típico de condicionamiento del miedo pavloviano, una señal de advertencia, también llamada estímulo condicionado (CS+), se combina con una amenaza (p. ej., sonido estático de 100 db, 0,5 s), también llamada estímulo incondicionado (UCS). Una señal de seguridad distinta (CS-) también se puede combinar con la ausencia de una amenaza. Después de emparejamientos repetidos de estos estímulos (pruebas de condicionamiento), solo la señal de advertencia comienza a producir una respuesta condicionada (CR). El CR a menudo se toma como evidencia de que se ha aprendido la asociación entre la señal de advertencia y la amenaza. Sin embargo, con frecuencia se observan cambios relacionados con el aprendizaje en la respuesta a la amenaza, también llamada respuesta incondicionada (UCR). La disminución condicionada de la respuesta a la amenaza se demuestra por una respuesta de amenaza emocional disminuida (p. ej., conductancia de la piel) cuando la amenaza sigue una señal de advertencia (es decir, una amenaza predecible) en comparación con cuando una amenaza sigue una señal de seguridad o se presenta sola (es decir, amenaza impredecible). Esta disminución condicionada de la respuesta a la amenaza proporciona una medida continua de la capacidad de regular la respuesta emocional a la amenaza. Además, nuestro equipo de estudio ha utilizado este paradigma para informar la función y la conectividad de la red fronto-límbica correlacionada con la inhibición de las respuestas emocionales en controles sanos mediante resonancia magnética funcional. Sin embargo, la evaluación de los cambios inducidos por el experimentador en la función, la conectividad y el comportamiento a través de la estimulación de las regiones cerebrales frontolímbicas proporcionaría el próximo paso crítico de una prueba más rigurosa de las hipótesis causales con respecto a esta relación cerebro-comportamiento.

La epilepsia del lóbulo temporal (ELT) es la forma más común de epilepsia resistente al tratamiento. Los pacientes con ELT se someten con frecuencia a una evaluación sEEG para una posible cirugía resectiva y son una población de estudio ideal para evaluar las relaciones cerebro-conductuales en los procesos emocionales. TLE también se caracteriza por una alta tasa de comorbilidad del trastorno de ansiedad y se asocia con una disfunción dentro del circuito fronto-límbico subyacente a los procesos emocionales. La comorbilidad entre la epilepsia y la ansiedad puede surgir debido a un alto grado de superposición de cambios dentro de la red frontolímbica que están relacionados con los síntomas de la ansiedad. Específicamente, la conectividad del lóbulo frontal con las regiones temporales mediales (es decir, la corteza prefrontal, la corteza cingulada, el hipocampo, la amígdala) a través del haz del cíngulo es una red importante involucrada en la propagación de las convulsiones y las comorbilidades de TLE, incluidos los trastornos de ansiedad. Del mismo modo, los estudios de neuroimagen (es decir, fMRI) han demostrado correlaciones entre la regulación emocional y la función dentro de esta red frontolímbica. Sin embargo, las técnicas existentes de neuroimagen y electrofisiología están limitadas en su evaluación de las relaciones del comportamiento cerebral manipulado por el experimentador debido a los enfoques correlacionales, además de la resolución temporal deficiente (1-3 s TR en fMRI) y la especificidad espacial (evaluación cortical amplia en EEG) . Por lo tanto, el mapeo sEEG fronto-límbico servirá como una evaluación valiosa de la inhibición moduladora de la función y la conectividad de las respuestas emocionales antes y después del condicionamiento del miedo pavloviano. Al realizar también evaluaciones de salud mental en estos pacientes, este proyecto servirá como un modelo valioso para comprender mejor la función de la red vinculada a la epilepsia, la ansiedad y los procesos emocionales saludables.